系统性红斑狼疮，内风湿关节炎，I型糖尿病等自身免疫性疾病是难以根治的慢性疾病。免疫复合物在正常免疫反应中发挥调节作用，并且参与许多自身免疫性疾病的发病过程。免疫系统产生的IgM抗体是感染防御的第一道防线，通过激活补体以及结合IgM受体（FcμR）这两条途径，增强体液免疫，同时抑制自身免疫性疾病。本项目研究IgM-补体与IgM-FcμR两条生物学途径在增强体液免疫反应与抑制自身免疫性疾病中的相互作用。我们计划进行以下4个方面的研究： 1）确定补体与FcμR在正常和自身免疫性抗体反应过程中的作用；2）确定补体与补体受体CR1/2和FcμR在IgM免疫复合物从边缘区（marginal zone, MZ）转移到B细胞滤泡过程以及滞留FDCs表面的生物学过程中的相应作用；3）确认FcμR和IgM如何影响两大固有免疫B细胞亚群即边缘区B（MZ B）和B-1 B细胞的发育和功能；4）探究IgM、补体和FcμR在自身免疫启始和转归过程中发挥的作用。阐明IgM如何通过补体和FcμR调节正常和自身抗体反应的机制有助于理解免疫复合物介导的自身免疫性疾病的发病机制，为自身免疫性疾病提供新的治疗靶点。

Autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and type I diabetes, are chronic diseases that affect a large number of people but lack effective therapies. Immune complexes play a role both as regulators of physiological immune responses and in many autoimmune diseases. IgM antibodies produced by the immune system provide the first line of defense against pathogens, and also enhance humoral immune responses and suppress autoimmune diseases through at least two pathways, complement activation and the IgM Fc receptor (FcμR). The aim of the current proposal is to clarify the relative contribution of IgM-complement and IgM-FcμR pathways for enhancing humoral immune responses and suppressing autoimmunity. We will perform the following experiments: 1) Determine the contribution of complement versus FcµR in generation of normal and autoimmune antibody responses; 2) Determine the contribution of complement and CR1/2 versus FcµR in transport of IgM-immune complexes from the marginal zone (MZ) into B cell follicles and the retention of these complexes on follicular dendritic cells (FDCs). 3) Determine how FcµR and IgM affects the development and function of two innate types of B lymphocytes, MZ B and B-1 B cells; and 4) Explore how IgM, FcµR and complement contribute to autoimmunity. Clarifying how IgM regulates physiological and pathological immune responses should provide important insights in understanding the mechanisms of immune complex-mediated autoimmune diseases and creating novel treatment principles for autoimmune diseases.

自身免疫性疾病是难以根治的慢性疾病，包括系统性红斑狼疮（SLE），内风湿关节炎，I型糖尿病等，严重危害人类健康。其发病原因主要是因为机体免疫调节失去平衡，进而影响机体的免疫应答而引起的疾病。机体免疫调节中，IgM抗体扮演着重要的角色，它不仅是免疫系统抵御感染的第一道防线，而且能通过激活补体以及结合IgM受体（FcμR）这两条途径，增强体液免疫，同时抑制自身免疫性疾病。本项目旨在通过两国课题组间合作交流，深入探讨IgM-补体与IgM- FcμR两条生物学途径在增强体液免疫应答与抑制自身免疫性疾病中的相对作用和潜在的机制，同时为后续研究做初期的材料准备。我们召开了多次学术会议交流讨论课题内容，并且互相交换了实验思路，同时学习了对方的优势实验方法。中瑞双方申请人分别在对方的系室中发表了主题报告。在实验工作方面，我们通过免疫荧光和免疫共沉淀实验证明FcμR和BCR在B细胞表面存在相互作用，并且细胞刺激实验证明FcμR能够增强BCR信号，进而促进细胞存活。我们还分析了FcμR通过影响MZB细胞的tonic BCR信号，进而影响了其生存和活化，最终影响小鼠对于革兰阴性菌的感染抵抗力。以上实验结果阐明了FcμR与BCR信号的物理性和功能性相互作用，以及FcμR在MZB细胞的生存和功能中的作用。此外，已完成小鼠引进工作：中方课题组已开始将瑞方课题组赠予的C57BL/6背景的Cμ13小鼠与FcμR敲基因小鼠交配，获得C57BL/6背景双转基因Cμ13×FcμR-KO纯和子小鼠。并且，成功从The Jackson Laboratory 引进CR1/2-KO小鼠，已成功与FcμR敲基因小鼠交配，获得CR1/2-KO×FcμR-KO纯和子小鼠。这两种双转基因小鼠将被作为研究自身免疫疾病的模型，探究其发病机理，将有助于为SLE等免疫复合物介导的自身免疫性疾病提供新的治疗靶点。