铁调素是调节铁代谢的关键激素，可导致巨噬细胞内铁过载，近来被发现也能促进巨噬细胞内胆固醇蓄积，但其对人群动脉粥样硬化(As)进展的作用和机制尚待阐明。申请者上一国自然研究发现炎症因子Lp-PLA2可导致人群As进展，新近其他研究显示Lp-PLA2与铁代谢异常有关。据此，我们提出“铁调素可能通过促进巨噬细胞内胆固醇蓄积而导致斑块内脂质沉积和As进展”的假说，并拟在既往研究基础上，1)通过大样本人群的横断面研究分析铁调素与传统心血管病危险因素以及炎症因子和oxLDL等炎症和氧化反应指标的关系，并探索铁调素与动脉粥样硬化斑块大小和数目的横断面关联；2)通过对1000余人5年前后两次颈动脉超声检查的前瞻性队列研究，确定铁调素水平较高能否在基线无颈动脉斑块的人群中促进新发斑块的形成，在基线已有斑块的人群中促进斑块的进展，为As的早期防治提供新证据。

Hepcidin acts as the main regulator of iron metabolism and leads to iron overload in macrophages. Recent laboratory studies indicate that hepcidin may also induce cholesterol accumulation in macrophages, while whether it can further promote atherosclerosis in the population and its underlying mechanisms still need to be defined. In our previous NSFC project, we found that inflammatory marker lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) independently increased the risk of atherosclerosis in the population, and recent studies showed that Lp-PLA2 was significantly associated with abnormal iron metabolism. Therefore, we hypothesize that hepcidin induces intra-plaque lipid accumulation via cellular deposition of cholesterol in macrophages and eventually prompts the development of atherosclerosis. Based on our previous work, we plan to 1) test whether hepcidin is associated with traditional cardiovascular risk factors, inflammatory markers, and oxLDL, and whether hepcidin is related to carotid plaque burden (number and area of plaques) in a cross-sectional study; 2) test whether hepcidin promotes the development of atherosclerotic plaques among 1000 participants who underwent two B-mode ultrasound examinations for carotid arteries in a 5-year interval in a prospective cohort study. These results will be of important value for the identification of novel therapeutic targets for early prevention of atherosclerosis.

既往基础研究结果显示，铁调素作用于巨噬细胞表面的膜铁转运蛋白1（FPN1），使其内化和降解，进而导致细胞内铁过载，诱导活性氧的产生和炎症反应，导致氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）增多，促进泡沫细胞的形成。既往有一项研究发现铁调素水平与动脉粥样硬化相关，但该研究为横断面研究，不能从因果关系上证实铁调素促进动脉粥样硬化的发生。本研究分别从横断面和前瞻性两个角度进行分析，在较大样本的中国人群中取得以下结果： 1）获得我国大样本自然人群铁代谢、炎症及氧化指标的水平及人群分布特征：血清铁调素呈近似正态分布，60岁以下人群血清铁调素水平显著高于60岁以上人群；血清铁蛋白呈正偏态分布，男性血清铁蛋白水平显著高于女性，60岁以上人群显著高于60岁以下人群；血清高敏C反应蛋白（hsCRP）呈正偏态分布，女性血清hsCRP显著高于男性；血清ox-LDL呈正偏态分布，女性血清ox-LDL水平显著高于男性。 2）横断面和前瞻性分析结果显示：调整年龄、性别、吸烟、血压、糖尿病、血脂等传统危险因素后，未见血清铁调素及血清铁蛋白与颈动脉斑块有关，但进一步分析显示二者与糖尿病独立相关； 3）基于既往研究的结果，细胞内铁过载、ox-LDL和炎症因子表达上调可增加斑块的不稳定性，因此本研究也对血清ox-LDL在动脉粥样硬化中的作用进行了探索，横断面和前瞻性分析结果均显示：调整其他危险因素水平后，血清ox-LDL水平升高会增加动脉粥样硬化斑块发生发展的风险。 本研究首次获得我国大样本自然人群铁代谢、炎症及氧化指标的数据，与前期工作获得的血脂代谢指标、颈动脉超声检查结果等相结合，建立了有关动脉粥样硬化动态进展和多种机制指标的动态数据库，为今后全面、综合地研究动脉粥样硬化的发病机制奠定了基础。 本项目在一年研究期间完成3篇英文文章投稿，其中SCI期刊2篇；在国内外学术会议上报告4人次；培养研究生1名。项目完成了所有预期指标。