我们前期发现高胆固醇血症通过ERK1/2 / 5-LO途径促进炎症反应。而透明质酸介导运动性受体（Receptor for hyaluronan- mediated motility，RHAMM）对ERK1/2激活起维持作用，它还可促进细胞增殖、血管新生、炎症反应，并在动脉粥样硬化处表达增加。因此，RHAMM可能参与高胆固醇血症致动脉粥样硬化。我们拟采用RHAMM下调剂干预小鼠模型，以验证RHAMM在动脉粥样硬化中的作用；再研究其促进炎症的作用机制（检测炎症因子变化、单核细胞的功能变化）；从而为进一步研究提供打下基础，为理解发病机制提供新思路。

We previously discovered that hypercholesterolemia could promote inflammation through ERK1/2/ 5-LO pathway. Receptor for hyaluronan- mediated motility（RHAMM） is critical in activating and maintain ERK1/2, it also play important roles in cell proliferation, tumor angiogenesis, inflammation. Furthermore, it was found that its expression was increased the atherosclerosis plaques. We hypotheses that RHAMM participate in the process of hypercholesterolemia cause atherosclerosis. We plan to study 2 problems: 1, whether RHAMM play a role in atherosclerosis ( downregulate RHAMM by Hymecromone); 2, its role in inflammation (mice inflammation levels change, mononuclear inflammatory function tests);We hope to find a new perspective for understanding the pathogenesis.

在基金委的支持下，作为1年期的项目，我们主要完成RHAMM及其HA配体在动脉粥样硬化中的现象研究，发现RHAMM/HA在动脉粥样硬化的体内表达改变。我们运用高脂饮食建立APOE(-/-)动脉粥样硬化模型，并采用瑞舒伐他汀（10mg/Kg）或羟甲香豆素（1.5mg/g）干预1月， APOE(-/-)为基础的三组模型均有显著斑块形成，采用ELLISA检测血浆水平，发现瑞舒伐他汀组的血浆HA浓度下降，而羟甲香豆素组则有显著下降。病情炎症因子水平在模型中均升高，瑞舒伐他汀可以降低炎症水平，羟甲香豆素却稍增高炎症因子水平。但是通过油红O染色小鼠主动脉发现，瑞舒伐他汀组的斑块有所减少，而羟甲香豆素组斑块有所增加，这与我们预期结果相反，抑制HA生成并不能减少斑块的生成。这些现象提示HA既有配体的功能，在某些情况下仅有Marker的意义。RHAMM不仅受HA激活调节，还有其他损害因素对其调节。通过观察RHAMM对单核细胞运动功能的调节作用。在培养液中加入ox-LDL，则单核细胞的迁移能力较对照组显著增强，采用shRNA干扰抑制RHAMM，发现能抑制单核细胞的迁移能力变化。提示RHAMM对单核细胞的运动功能有促进作用。我们通过临床患者观察冠心病患者中的改变。非ST抬高心肌梗死患者和稳定型心绞痛患者的血浆中HA水平对比分析，发现非ST段抬高心肌梗死患者的HA水平显著高于稳定性心绞痛患者。因为HA/RHAMM通路与血管新生有关，而血管新生则是动脉粥样硬化斑块破裂的重要机制。故我们将这些患者的HA水平与颈动脉斑块声学造影的新生血管分级进行分析，发现RHAMM的配体HA浓度与NSTEMI中显著升高，并且与新生血管分级正相关，HA>500ng/L的患者平均每个斑块有1.3±0.3条新生血管，低于500ng/L组则只有0.5±0.2条新生血管。这些均提示HA/RHAMM与斑块的易损性有关，斑块破裂与新生血管有关。因为期限较短（1年），目前培养了研究生三名，余暂无成果.