结核分枝杆菌（MTB）发生利福平（RIF）耐药相关基因rpoB突变后存在适应性代价，但同时携带rpoA/C变异的RIF耐药株适应性较强。目前rpoA/C基因在我国MTB分离株中的突变情况及在菌株传播过程中作用尚不明确。因此本课题旨在分析我国RIF耐药株中rpoA/C基因突变的情况；并通过分析我国MTB分离株的成簇情况，明确RIF耐药相关基因（rpoB）突变、基因型背景和rpoA/C突变在RIF耐药菌株传播中的作用。研究结果为深入探讨MTB的耐药和传播机制提供了新视角，并为有效控制MTB菌株的传播奠定基础。

The rpoB gene mutation, which can cause Mycobacterium tuberculosis (MTB) rifampicin (RIF) resistance, is often associated with fitness cost of the strain. However, further mutations in rpoA/C gene can reduce the initial fitness defects and facilitate the spread of drug resistant strains. The mutations of rpoA/C gene in MTB strain and its role in the transmission of the strain were not clear in China. Therefore, in this study we will investigate the distribution of rpoA/C mutations in RIF resistant clinical strains in China. The relationship between drug resistance associated mutations, genotypes, rpoA/C mutations and clusters of MTB strains in China will be further analyzed. Our study will provide a new insight to the understanding of the ecology of drug resistant MTB, and promote the effective measures to control the transmission of tuberculosis.

研究背景：耐药结核病，尤其是耐多药结核病的出现给结核病的防控带来了严峻的挑战。利福平（RIF）是抗结核治疗中重要的一线药物，结核分枝杆菌主要通过rpoB基因突变获得RIF耐药。研究表明，rpoB突变后通常伴随有细菌的适应性下降，而rpoA和rpoC基因上的突变可以改善这种适应性代价。但目前我国RIF耐药菌株中rpoA/C突变的情况，及其在菌株传播过程中的作用并不明确。研究目的：了解我国结核分枝杆菌（MTB）中rpoA/C突变的情况及其在耐药菌株传播中的作用。研究方法：收集2011-2013年期间在北京胸科医院就诊的结核病人的临床分离株510株，包括RIF耐药菌株332株和RIF敏感菌株178株。对所有入组菌株的rpoB耐药核心区（RRDR）、rpoA全基因和rpoC基因的RpoA-RpoC相互作用区进行序列测定，以明确rpoA/C基因的突变情况；并对所有菌株进行RD105缺失区检测和24位点VNTR成簇分析，通过分析rpoA/C基因突变与菌株成簇的关系以明确rpoA/C基因突变在耐药菌株传播中的作用。研究结果：（1）本研究中，95.3%（486/510）的MTB菌株为北京基因型菌株，且非北京基因型菌株均未发生rpoA/C基因突变；（2）320株北京基因型RIF 耐药菌株中，有89株（27.8%）发生了rpoA/C非同义突变，以rpoC突变为主（93.3%，83/89）；（3）rpoB S531L突变菌株中发生rpoC基因突变的比例显著高于其他rpoB突变菌株（43.4% v.s 4.8%;P<0.001）；（4）新发病例发生rpoC基因突变的比例显著高于复治病例 （37.2% v.s 21.8%;P=0.023）；且携带rpoC突变的MDR菌株的成簇率显著高于无rpoC突变的菌株（35.1% vs 22.3%；P=0.016），提示rpoC基因突变可能与MDR菌株的传播有关。研究结论：rpoC基因突变在我国北方地区的RIF耐药MTB菌株中较为流行，且与MDR菌株的成簇密切相关。