套细胞淋巴瘤（MCL）兼具侵袭性及难以治愈性特征，在临床上尚无标准的治疗方案，生存期远不如其他类型B细胞淋巴瘤。因此，寻找新的靶点、开发新的靶向药物、制定有效的联合化疗方案，已成为改善MCL治疗现状的首要任务。BCR信号传导通路在MCL发病机制中的作用日益受到关注，Btk靶向抑制剂Ibrutinib也已展现出良好的临床疗效。目前我课题组自主研发的新一代Btk抑制剂PLS-123在化学骨架结构上完全不同于Ibrutinib，且具有与靶标Btk更好的亲和性及选择性。其通过独特“双抑制模式”在多种体内外模型中展现出较Ibrutinib更好的抗肿瘤效果。但淋巴瘤发病机制复杂，常涉及多条信号通路的异常活化，临床上单一应用某种药物进行治疗具有较大局限性。因此，为更好推动该新型抑制剂尽快进入临床阶段，课题组拟进一步探索PLS-123联合用药治疗MCL的新方案，并探讨深层次的抗肿瘤作用机制。

Mantle cell lymphoma (MCL) is an aggressive and incurable malignant lymphoma with a median survival of 5 years that accounts for approximately 6% to 8% of B-NHL patients. Given the lack of successful treatment options for MCL, the development of new combination strategies for the treatment of this debilitating disease is urgently needed. The B-cell antigen receptor (BCR) signal pathway has gained significant attention as a potential therapeutic target in B-cell lymphoma. We recently developed a novel covalent irreversible Btk inhibitor PLS-123, which exhibits a dual-action mode of inhibition for both the catalytic activity of Btk and its own activation. This study aims to investigate whether PLS-123 potentiates the growth inhibitory effect of everolimus, a specific mTOR inhibitor, in human MCL cells.

套细胞淋巴瘤（MCL）兼具侵袭性及难以治愈性特征，在临床上尚无标准的治疗方案，生存期远不如其他类型B细胞淋巴瘤。因此，寻找新的靶点、开发新的靶向药物、制定有效的联合化疗方案，已成为改善MCL治疗现状的首要任务。BCR信号传导通路在MCL发病机制中的作用日益受到关注，Btk抑制剂伊布替尼也已展现出良好的临床疗效。但由于肿瘤发生常涉及多种信号通路的异常活化，临床上单一应用某种靶向药物治疗常易诱导肿瘤耐药进而复发进展。国外临床试验研究数据显示，约有48%患者在持续单药服用伊布替尼1年后出现耐药，耐药患者1年总生存率仅为22%。目前课题组自主研发的新型Btk抑制剂（PLS-123）在化学骨架结构上完全不同于伊布替尼，且具有与靶标Btk更好的亲和性及选择性，其通过独特“双抑制模式”在多种体内外模型中展现出较伊布替尼更好的抗肿瘤效果。为更好推动新型Btk抑制剂尽快进入临床阶段，在国家自然科学基金委的资助下，课题组利用淋巴瘤体内外模型及丰富的临床资源，探索PLS-123联合其他靶向治疗药物治疗MCL的新方案，并探讨深层次的抗肿瘤作用机制。相关重要研究结果如下：1）低剂量的PLS-123联合mTOR抑制剂依维莫司在细胞系、原代肿瘤细胞及荷瘤小鼠模型中可协同抑制MCL的增殖活性。2）联合用药方案可有效调控肿瘤细胞内AKT/mTOR，BCR，MAPK和JAK2/STAT3信号通路的活化。3）联合用药方案可通过抑制肿瘤细胞内SGK1基因的表达有效下调MCL细胞增殖活性。在项目实施期间，课题组共发表SCI论文4篇，美国血液学年会Poster报告1篇。本课题的顺利完成为Btk作为MCL临床治疗靶点提供更为坚实的理论依据，为推动该具有国内和国际自主知识产权的新型Btk抑制剂—PLS-123尽快进入临床试验阶段奠定良好基础，并为套细胞淋巴瘤的新药选择以及制定合理的联合治疗方案提供科学依据。