有机锡类抗癌化合物的结构对活性和毒性的影响极大，其药效化学基础迄今仍不清楚，通过体内外作用机制研究予以阐明，对于药物分子设计有着重要的意义。本项目通过系统合成、X-ray单晶衍射等结构解析方法和活性筛选并结合初步毒性研究，考察取代基电子效应对申请者创制的有较强抗癌活性的新型有机锡抗癌化合物的结构-活性（毒性）的影响；采用NMR和NMR探针技术、荧光探针及液质联用并辅以制备色谱法等，以数个因配体上导入了不同电子效应取代基团而有着不同结构特征及显著活性与毒性差别的有机锡抗癌化合物作为研究对象，系统比较研究其体内外作用机制，探讨体内生物转化过程和结构变化规律,明确药效化学基础，阐明结构-活性（毒性）-作用机制之间的关系，为新型有机锡类抗癌化合物进一步结构优化提供理论依据和新思路，丰富和发展有机金属类抗癌化合物的研究。

按照电子等排原理，通过在配体苯环上引入多个氯和氟，对新型结构抗癌先导化合物DBDCT进行了进一步的结构优化，合成了四个系列具有不同配位模式的二氟或二氯苯甲异羟肟酸有机锡新化合物，首次发现并验证了有机锡异羟肟酸化合物中存在异羟肟酸和羟肟酸这两种互变异构体，通过较全面的抗癌活性筛选和急性毒性研究，探讨了构效（毒）关系。完成了测定DBDCT和DBDMT及其主要代谢物的液相色谱-质谱联用法，完成了DBDCT和DBDMT在大鼠体内药动学初步研究。运用生物物理和分子生物学方法研究了DBDCT的抗癌作用机制，发现有机锡抗癌化合物可诱导肿瘤细胞凋亡，其机制与P53非依赖性途径有关，并通过增加P21、Bax基因和抑制Bcl-2基因表达以及上调P21和下调PCNA蛋白表达的分子作用机制起到杀伤肿瘤细胞的作用。进一步佐证了芳香异羟肟酸二丁基锡可以选择性与AMP的碱基N1位点和磷酸基团螯合，有机配体R的功能不仅仅是有助于配合物的跨膜，而且在配合物的作用模式和结合方式上也发挥十分重要的作用。部分成果已在国际核心刊物上发表研究论文1篇，接受2篇，在国内核心刊物发表3篇，培养毕业博硕士生各1 名。