中文摘要
在过去十年主要从事基因表达与调控的结构生物学研究。更具体的研究方向是用X光晶体学方法来揭示与mRNA剪接和染色质层次的基因转录有重要关系的蛋白质的结构和功能。代表性工作有:(1)测定了hnRNP A1, UAP56, Prp18等mRNA剪接因子的三维结构,并且揭示了它们结构与功能的关系。(2)测定了exon junction complex 的Mago 与Y14复合体结构,首次发现了通常与RNA结合的RRM结构可用来与蛋白质相互作用。(3)解开了Sir2一类NAD-dependent脱酰酶结构和催化机理。(4)测定了hDot1和Clr4等组蛋白甲基转移酶的结构并据此提出了它们结合底物和催化反应模型。(5)揭示了chromo和tudor domain识别甲基化了的组蛋白末端的模式和特异性的结构机理。以上工作发表在Cell, G&D和PNAS等杂志上。还有一篇已被Science接受。
结题摘要
基因调控在正常生物过程和人类疾病中都起着至关重要的作用。人类Trithorax Group (TrxG) 蛋白质的结构和功能是我们要研究的重点。MLL蛋白是导致儿童急性白血病的一个致病基因的产物,由3969个氨基酸组成,是一个结构复杂的甲基转移酶,与其它很多蛋白有相互作用。其中一个与之有相互作用的蛋白质是肿瘤抑制子Menin。Memin是一个与内分泌肿瘤综合症相关的重要蛋白,由615个氨基酸组成,其与MLL的结合是MLL融合蛋白致癌的一个先决条件。我们针对二者的特性,对Menin和与之相互作用的MLL 氨基端复合物进行表达,结晶及晶体结构测定。以此来揭示二者的作用机理,并为设计抗白血病药物寻找有效的药物靶点。我们对Menin、MLL及Yaf9等相关蛋白进行了表达,结晶和晶体数据收集,已取得了一定的进展,为进一步揭示Menin和MLL之间的作用机制及为防治白血病设计相关药物提供了可靠的理论依据和结构基础,其他相关工作还在继续深入开展中。
