人类HBV健康携带者受到外界因素作用后肝脏极易发生损伤，其中免疫损伤及其负调节的平衡可能决定这一过程。我们先前观察到HBV转基因小鼠肝脏对免疫损伤高度敏感，为NK细胞NKG2D识别HBV肝细胞超表达的配体所致。鉴于该小鼠模型的免疫损伤需要免疫激惹并可以自愈，推测肝脏中存在对NK细胞可行使负向调节的免疫细胞。本研究将利用此动物模型探寻在HBV感染肝细胞免疫损伤中Treg细胞对NK细胞的负向调节效应，寻找Treg细胞与NK细胞直接接触并行使负向调节的关键膜分子（GITR、CTLA-4、mTGF-bata、Qa-1等），并对其作用于NK细胞的分子机制进行验证。同时将研究Treg细胞分泌的细胞因子(IL-10、TGF-bata等)对NK细胞的负调节作用。在此基础上，将应用纯化的FoxP3+Treg细胞进行体内转输和体外直接负调NK细胞，以确证Treg细胞对NK细胞介导的肝脏免疫损伤的直接负调作用。

人类 HBV 健康携带者受到外界因素作用后肝脏极易发生损伤，其中免疫损伤及其负调节的平衡可能决定这一过程。我们先前观察到HBV 转基因小鼠肝脏对免疫损伤高度敏感，为NK 细胞NKG2D 识别HBV肝细胞超表达的配体所致。本研究利用低剂量ConA诱导HBV转基因小鼠肝脏敏感损伤膜型，研究发现低剂量ConA刺激后48h肝脏Treg细胞数量显著增加，伴随肝脏损伤的恢复。细胞转输实验证实肝脏Treg细胞对于ConA诱导的肝脏损伤具有抑制作用，Treg细胞显著抑制NK细胞的活化。进一步分析发现肝脏Treg细胞膜型TGF-beta的表达水平较野生型小鼠明显增高，且低剂量Con A刺激上调其表达水平，同时肝脏Treg细胞表面OX40分子的表达水平亦有明显上调。HBV转基因小鼠肝脏NK细胞表达OX40L分子，低剂量Con A刺激后其表达水平显著上调。体内抗体阻断及中和实验，体外抗体阻断及Transwell实验证实Treg 细胞通过膜型TGF-beta及OX40/OX40L相互作用对NK 细胞介导的肝细胞毒活性行驶负向调控作用。该研究对于揭示人类HBV感染肝脏免疫损伤及其调节机理具有重要的指导意义。