降植烷诱导的关节炎（pristane induced arthritis,PIA）模型是研究类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）的良好动物模型。我们已发现在关节炎易感的近交系DA大鼠构建的PIA模型中，某些Toll样受体（toll like receptor, TLR）在脾脏等免疫器官表达升高。该项目首先拟利用RT-PCR，Western blot等技术，获得模型各时段脾脏、淋巴结和滑膜等组织的TLR表达谱，以筛选调控PIA发生发展的关键TLR；继而通过TLR配体刺激、RNAi等动物实验验证其在关节炎发生发展中的作用；最后通过检测细胞自吞噬活性，抑制剂干预实验，以及采用抑制性消减杂交寻找上游的差异基因等策略，揭示模型中关键TLR表达上调的上游调控机制。通过该研究阐明PIA的发病机制，不仅有利于了解TLR调控RA的分子基础，而且为RA的防治及新药研发提供理论依据。

降植烷诱导的关节炎（PIA）模型是研究类风湿关节炎（RA）的良好平台。该项目首先获得了模型各时段免疫器官和滑膜组织TLR基因表达谱，初步筛选出调控PIA发生发展的关键TLR-TLR3；并通过TLR配体刺激、RNAi等动物实验验证其在关节炎中的作用；然后对高表达TLR3的细胞进行定位，发现脾脏巨噬细胞和滑膜成纤维样细胞（FLS）高表达TLR3；通过降植烷刺激大鼠巨噬细胞系构建细胞模型，TLR3抗体阻断及RNAi实验结果提示降植烷通过诱导TLR3表达升高影响巨噬细胞活化，其TLR3表达上调可能受到自噬及miRNA26a的调控；同时FLS与PIA大鼠脾脏T细胞的共孵育显示浸润T细胞可导致FLS中TLR3上调。因此课题组认为降植烷被摄入脾脏后诱导巨噬细胞TLR3表达上调，活化的巨噬细胞激活关节特异性T细胞迁移进入滑膜组织，刺激FLS的TLR3表达，进而促进其增殖和分泌炎症因子，导致局部炎症。该项目初步阐明了TLR3的表达调控参与PIA的分子机制，为阐明RA发病机制提供了新的思路和可靠的实验证据，也为其治疗和新药研发提供了新的靶点。