神经细胞的生长、分化和凋亡受神经营养因子家族成员（neurotrophins，NTs）调控，与人类多种神经系统疾病关系密切。p75NTR是NTs受体，与已知NTs如NGF、BDNF均能结合。NRAGE（MAGE-D1,Dlxin-1）是新近克隆的p75NTR胞内端结合蛋白，调控神经细胞的生长和凋亡。我们最近的研究显示：在NGF诱导的PC12细胞向神经细胞分化的过程中，NRAGE表达明显降低；应用RNA干扰方法抑制内源性NRAGE的表达能够显著加快NGF诱导的PC12细胞的神经分化。这些结果提示，NRAGE可能是神经细胞分化过程中内源性的抑制因子。在此基础上，本课题拟通过研究NRAGE对NGF诱导的ERK信号通路的调控，及其在其他影响神经细胞分化的信号通路中的可能作用，进一步阐明NRAGE对神经细胞分化的作用机制。

作为一种分子间桥梁或者一种平台，黑色素瘤相关抗原NRAGE（Dlxin-1, MAGE-D1）可与多种蛋白质结合从而在细胞周期、细胞凋亡、肌肉再生和生物节律调节等多个方面发挥作用。本课题以NGF诱导的PC12向神经细胞分化为模型，明确了NRAGE可抑制神经细胞的分化过程，并且该抑制作用可分别通过抑制TrkA/MEK/ERK信号通路和激活PI3K/ AKT信号通路来实现。该研究提示NRAGE可能是一个新的神经细胞分化的调控分子。值得一提的是，在项目实施后期，我们发现，NRAGE不但调控神经细胞分化过程，而且还可抑制破骨细胞的分化从而在骨代谢稳态的维持中发挥调控作用。这就开启了NRAGE基因功能研究的一个全新领域，即NRAGE在细胞分化中的调控作用。NRAGE是否通过影响不同的细胞分化途径而参与调控机体的多种生理或病理现象，将是一个广阔的研究领域。