苯丙酮尿症是一种较常见的导致儿童智力落后的遗传性代谢病，四氢生物蝶呤（BH4）反应性苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症是1999年首次被报道的一类PAH缺乏的新变异型，为近年研究的热点。我们通过BH4负荷试验对南、北方多中心108例高苯丙氨酸血症患者进行临床鉴别诊断，筛查出36例BH4反应性PAH缺乏症患者，初步对PAH基因进行了检测分析。本研究拟对BH4反应性PAH缺乏症患者进一步进行基因检测分析，了解中国人群中该类病例的突变类型，分析突变类型在中国人群及不同地域人群的分布特征；寻找未知突变，发现新的突变位点；对PAH基因不同突变类型，进行体外表达研究与酶活性测定，探索不同突变体对BH4产生不同反应的分子生物学基础，揭示BH4反应性PAH缺乏症产生的分子生物学机制，和临床上该类病例对BH4反应多样性表现的发生机理，为对该类病例进行准确的分子水平的鉴别诊断提供理论依据。

为 对高苯丙氨酸血症患儿进行鉴别诊断，检测确诊为四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺乏症患儿的突变基因型，探讨BH4反应性PAH缺乏症临床表型和基因型的关系。通过对HPA患儿口服BH4负荷试验、尿蝶呤谱分析、红细胞二氢蝶啶还原酶测定进行临床鉴别诊断。对BH4反应性苯丙氨酸羟化酶缺乏症患儿采用聚合酶链反应和单链构象多态性分析对PAH外显子进行突变筛检，结合DNA直接测序方法进行突变分析。检测结果表明（1）确诊10例为BH4反应性PAH缺乏症患儿，生化代谢表型均为轻度或中度HPA。（2）7例BH4反应性PAH缺乏症患儿PAH基因型分别为S70del/－，R241C/R243Q，S70del/A389G，Y166X/－，R111X/－，EX6-96A>G /R241C和IVS4-1G>A /R241C。A389G是新发现的突变基因型。研究结论 (1)BH4反应性PAH缺乏症多表现为轻、中度HPA生化代谢表型。(2) R241C是BH4反应性相关突变基因型中较常见的一种类型。我们推测S70del可能是一种BH4反应性相关突变类型。