缺血性脑血管病是目前世界上致残致死最多的三大疾病之一。研究脑缺血损伤后细胞死亡和病理机制对于脑缺血病的治疗至关重要。以往研究认为细胞坏死和凋亡是脑缺血后细胞死亡的主要方式。最近有人报导了一种形态类坏死样的可调控的细胞死亡―necroptosis，而其特异性抑制剂Nec-1明显减少脑梗塞面积，表明这种细胞死亡广泛存在于脑缺血损伤中。但目前对脑缺血损伤后这种细胞死亡的发生机制和调控仍一无所知。我们研究发现Nec-1能够通过抑制BNIP3和AIF的转位防止谷氨酸诱导的HT-22细胞死亡。在既往研究基础上，本课题将从细胞水平和整体水平对脑缺血后necroptosis的发生机制进行研究，采用生物化学、组织化学、神经生物学、分子生物学等方法进行探讨由BNIP3和PARP-1介导的细胞死亡与necroptosis的关系。揭示necroptosis发生机制将对脑血管病保护新药的研发及治疗干预提供理论依据.

Necroptosis 是一种新证实的细胞死亡方式，由于造成的细胞的延迟死亡，因此可以作为治疗的靶点并扩大治疗时间窗。本课题通过在体和离体实验研究了Necroptosis的发生机制。我们观察了Necroptosis特异性抑制剂Necrostatin-1(Nec-1)在神经细胞系HT-22细胞及培养的原代神经元中对谷氨酸和缺氧缺糖损伤诱导的Necroptosis的保护作用，(1)探讨BNIP3诱导的细胞死亡在Necroptosis过程中的作用。(2)证实了PARP-1信号是Necroptosis的下游。(3)ERK是PARP-1信号的上游，我们阐明了Nec-1与ERK的激活的相互关系。（4）通过抑制Necroptosis相关蛋白RIP1的表达观察对神经细胞缺氧缺糖的的保护。（5）我们还研究了联合应用抗Necroptosis和抗凋亡剂对脑缺血损伤的协同保护作用。（6）另外，我们也探讨了Nec-1与帕金森模型中自噬的关系。我们的研究扩展了Necroptosis的发生机制，为脑缺血损伤的保护研究提供了治疗的靶点，为新药开发和中风治疗指明了方向。