卟啉病是导致肝功能异常的原因之一。申请者在国际上率先报道国内首例因亚铁鏊合酶基因（FECH）缺陷导致的红细胞生成型原卟啉病（J hepatol,Feb,2008），在对该家系进行FECH基因mRNA表达分析时意外发现发生肝脏并发症的患者细胞系中存在多种异常剪切的mRNA，结合Haplotype分析和异常剪切mRNA序列的结果，断定该异常mRNA来源于野生型染色体。目前国际上对红细胞生成型原卟啉病肝脏并发症的原因依然不明，本研究拟增加研究对象，发现汉族人群中该疾病常见的遗传变异，并对前期所发现的FECH基因异常剪切mRNA的原因进行研究，采用原核表达纯化可溶性蛋白，研究变异与正常蛋白之间形成异源二聚体的可能，并在真核细胞内研究变异型是否对正常型蛋白产生Dominant-Negative作用，探讨亚铁鏊合酶在红细胞生成型原卟啉病出现肝脏并发症是酶功能显著下降的原因及其机制。

卟啉病是临床上罕见的遗传性疾病，临床表现为严重的光敏性皮炎，剧烈腹痛和肝功能损害等，课题组率先在国际上报道中国红细胞生成型卟啉病（EPP）的遗传缺陷（J Heptol,Feb,2008）。在本项目的资助下，课题组筛查更多的疑似患者，并通过遗传学方法确诊11例的卟啉代谢患者，首次发现汉人中的HBMS基因的突变，并回顾性的分析23例红细胞生成型原卟啉的临床特征。通过分子生物学的分析方法，课题组对EPP致病基因FECH mRNA进行了细微的分析，发现EPP伴发严重肝脏疾病患者的EBV-B细胞内具有至少三种异常的剪切体，表现为部分外显子的splicing-out，导致截短蛋白的产生。我们体外重构异常剪切体的表达质粒，与野生型质粒共同转染真核细胞系，我们未能发现外显负调控的现象，提示异常剪切的mRNA可能通过其他的方式抑制FECH的酶活性。