Hedgehog蛋白家族成员（包括Shh、Ihh、Dhh）在细胞命运决定、细胞繁殖和多种组织器官的形成发育过程中起到了关键性的作用。其中Ihh主要负责软骨内骨化过程。A1型短指（趾）症是人类遗传史上第一例被记录的符合孟德尔遗传学规律的常染色体显性遗传病，我们之前的工作先后定位及确定了IHH基因的三个不同突变导致了该疾病。在本研究中，我们拟从三个方面对该疾病的致病机理进行进一步的分析：1，我们发现其中的两个突变造成Ihh-N蛋白的快速降解，但是其降解的具体机制仍然未知。2，Hedgehog信号通路的激活需要靶细胞膜上的Smo蛋白的磷酸化。我们的前期工作发现，突变后的Ihh蛋白激活Hedgehog信号通路的能力被严重削弱，这其中是否与Smo蛋白的磷酸化有关还有待研究。3，我们构建的BDA1小鼠模型显示突变的Ihh信号范围发生了改变，这种改变的分子机制目前也不清楚。

Hedgehog蛋白家族成员（包括Shh、Ihh、Dhh）在细胞命运决定、细胞繁殖和多种组织器官的形成发育过程中起到了关键性的作用。其中Ihh主要负责软骨内骨化过程。A1型短指（趾）症是人类遗传史上第一例被记录的符合孟德尔遗传学规律的常染色体显性遗传病，我们之前的工作先后定位及确定了IHH基因的三个不同突变导致了该疾病。在本研究中，我们从三个方面对该疾病的致病机理进行了进一步的分析：1，我们发现其中的两个突变E95K和D100E造成Ihh-N蛋白在细胞内通过溶酶体途径快速降解，而且这种蛋白不稳定性与蛋白质表面电荷分布、温度和钙离子浓度等因素密切相关；2，BDA1小鼠模型组织学分析提示E95K突变导致IHH蛋白分泌到更远的组织发挥作用，我们从蛋白生化特性着手，发现这种分泌异常是由于突变IHH蛋白与受体PTC和HIP的结合减弱，同时与胞外基质蛋白HSPG的结合增强造成；3，综合以上结果，我们提出了突变IHH蛋白分泌运输模式，为揭示A1型短指症致病分子机制提供了重要证据。