中文摘要
智力障碍疾病是目前制约国民素质提高的重要因素之一。研究新的智力障碍致病基因CUL4B的功能和致病机理具有重要的科学研究意义和临床应用价值。项目自2009年利用蛋白质组学技术系统研究了CUL4B 丧失功能突变导致CUL4B E3泛素连接酶功能破坏造成的影响。经过三年的努力，项目组 1)发展优化了二维电泳-质谱联用技术, 实现了大规模差异蛋白质组的筛选鉴定；2)首先发现报道了CUL4B E3 泛素连接酶的特异性底物: 抗氧化蛋白Peroxiredoxin III。干扰CUL4B基因后导致抗氧化蛋白Peroxiredoxin III累积，过量消耗细胞内ROS，异常下降的ROS水平导致正常神经干细胞自我更新和多向分化潜能的丧失, 破坏了正常的发育进程中的神经生成；一定程度上阐明了CUL4B基因丧失功能突变患者智力障碍的原因；3)后续成功地发现证明了JAB1也是CUL4B泛素连接酶的特异性底物，为CUL4B 丧失功能突变的致病机理做了很好的补充。项目研究结果为进一步探讨智力障碍的发病机理和大脑正常发育进程的分子机制提供了一定的指导意义。
英文摘要
Mental retardation is an important factor in the constraints of national quality improvement. There are important scientific significances and clinical application values for the CUL4B functions and the pathogenesis. Since 2009, we have carried out a series of studies for the effects caused by CUL4B loss-of-function mutation with the use of the proteomics technologies. After three years of effort, we have 1) optimized the two-dimensional electrophoresis coupled with mass spectrometry for the screening and identification of a large-scale proteins; 2) first reported the specific substrate of CUL4B E3 ubiquitin ligase: antioxidant protein Peroxiredoxin III. Silencing of CUL4B gene would cause the accumulation of Peroxiredoxin III. With regard to the known function of PrxIII as a ROS scavenger and the high endogenous ROS levels required for neural stem cell proliferation, our studies could have significant implications for the pathogenesis observed in patients with mutations in CUL4B;3) proved that JAB1 is also the specific substrate of CUL4B E3 ubiquitin ligase and provided an important supplement for the pathogenesis in patients with mutations in CUL4B.These findings offer insights into the physiological functions of CUL4B, brain development and neural functions.
结题摘要
智力障碍疾病是目前制约国民素质提高的重要因素之一。研究新的智力障碍致病基因CUL4B的功能和致病机理具有重要的科学研究意义和临床应用价值。项目自2009年利用蛋白质组学技术系统研究了CUL4B 丧失功能突变导致CUL4B E3泛素连接酶功能破坏造成的影响。经过三年的努力，项目组 1)发展优化了二维电泳-质谱联用技术, 实现了大规模差异蛋白质组的筛选鉴定；2)首先发现报道了CUL4B E3 泛素连接酶的特异性底物: 抗氧化蛋白Peroxiredoxin III。干扰CUL4B基因后导致抗氧化蛋白Peroxiredoxin III累积，过量消耗细胞内ROS，异常下降的ROS水平导致正常神经干细胞自我更新和多向分化潜能的丧失, 破坏了正常的发育进程中的神经生成；一定程度上阐明了CUL4B基因丧失功能突变患者智力障碍的原因；3)后续成功地发现证明了JAB1也是CUL4B泛素连接酶的特异性底物，为CUL4B 丧失功能突变的致病机理做了很好的补充。项目研究结果为进一步探讨智力障碍的发病机理和大脑正常发育进程的分子机制提供了一定的指导意义。