Review Article｜汕头大学陈有仁教授团队发表综述：心力衰竭的危险因素：来自孟德尔随机化研究的新见解。论文标题：Risk Factors of Heart Failure: New Insights from Mendelian Randomization
期刊：Cardiac Research
作者：Yuxian Wanga, Guanlin Chena, Zekai Chena, Hailun Qinb, Zhen Hea,c,*, Youren Chena,*
发表时间：08 July 2026
DOI：10.1097/re9.0000000000000026
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研究概况
心力衰竭（Heart failure, HF）在全球范围内造成了沉重的疾病负担。识别其病因学危险因素对于制定疾病预防策略和开发新的治疗方法至关重要。孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）是一种流行病学研究方法，它利用遗传变异作为工具变量，以探究暴露因素对结局的影响。由于遗传变异具有先天稳定性且遵循孟德尔遗传定律，该方法得出的因果效应估计通常被认为较少受到反向因果和混杂因素影响。因此，MR研究为探索HF相关的因果关系提供了新的研究途径，也为整合和理解现有研究结果带来了新的视角。近期，来自汕头大学医学院第二附属医院的陈有仁教授团队，于Cardiac Research发表题为Risk Factors of Heart Failure: New Insights from Mendelian Randomization的文章，本文通过整合MR研究与随机对照试验及观察性研究的证据，构建了HF可改变风险因素更清晰的因果关系层级，并讨论了该领域当前面临的挑战及未来发展方向，旨在为后续研究和临床转化提供参考与启示。
图1 与心力衰竭相关的因素: 来自孟德尔随机化研究的见解
● 第一作者：王浴先，陈冠霖，陈泽凯
汕头大学医学院第二附属医院心血管内科
● 通讯作者：何臻，陈有仁
何臻：汕头大学医学院第二附属医院临床转化中心
陈有仁：汕头大学医学院第二附属医院心血管内科
● 原文链接：
https://www.ovid.com/10.1097/re9.0000000000000026
● DOI：10.1097/re9.0000000000000026
● 引用格式：Wang Y, Chen G, Chen Z, et al. Risk Factors of Heart Failure: New Insights from Mendelian Randomization Cardiac Research. Published online July 27, 2026. doi:10.1097/re9.0000000000000026
1 背景
心力衰竭（Heart failure, HF）是多种心血管疾病发展的终末阶段，也是全球范围内导致死亡和致残的主要原因之一。尽管近年来HF的诊疗水平不断提高，但患者预后仍不理想。因此，识别可干预的危险因素并阐明其发病机制，对于疾病预防和治疗具有重要意义。
目前，高血压、肥胖、糖尿病等危险因素已被广泛认可，但相关证据主要来源于观察性研究，易受混杂因素和反向因果的影响，其因果关系仍需进一步验证。近年来，孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）研究利用遗传变异作为工具变量进行因果推断，能够有效降低混杂因素和反向因果的影响，为HF病因学研究提供了新的研究思路。
本文系统总结了MR研究在HF领域的最新进展，重点从生活方式与社会经济因素、相关疾病以及潜在治疗靶点三个方面梳理现有证据，并比较MR研究与传统流行病学研究结果的一致性和差异性，讨论当前研究面临的挑战及未来发展方向，为HF的病因机制研究和临床转化提供参考。
2 正文
2.1 孟德尔随机化方法的原理及核心假设
孟德尔随机化是一种以遗传变异作为工具变量的遗传流行病学研究方法，其基本思想来源于孟德尔遗传定律。由于遗传变异在受精时随机分配，并且终生保持稳定，因此可视为一种类似随机对照试验的自然随机分组。一项可靠的MR研究需要满足三个核心假设：（1）相关性假设，即所选择的遗传变异与研究暴露因素显著相关；（2）独立性假设，即工具变量不受混杂因素影响；（3）排除限制假设，即遗传变异只能通过目标暴露影响结局，而不存在其他作用途径。当上述三个条件均得到满足时，MR分析结果才能较为可靠地反映暴露因素对疾病的因果效应。
图2 孟德尔随机化研究的核心假设
图3 孟德尔随机化研究与随机对照研究（RCT）的比较
2.2 生活方式和社会经济因素
生活方式和社会经济因素是心力衰竭发生发展的重要影响因素，也是目前最具干预潜力的危险因素。与传统流行病学研究结果一致，MR研究进一步支持缺乏体力活动、久坐行为及吸烟等不良生活方式是HF的重要可干预危险因素。对于饮酒，早期MR研究未发现明确关联，但最新大样本研究提示，长期较高酒精摄入可能增加HF，尤其是非缺血性射血分数降低型心力衰竭的发生风险。
饮食因素方面，MR研究进一步细化了传统膳食建议，发现并非所有传统流行病学研究中所推荐的营养素均与HF存在潜在因果关系。例如，目前尚无充分遗传学证据支持维生素A、B、C族维生素及总维生素D水平能够降低HF风险，但25-羟维生素D则可能具有一定保护作用。另一方面，较高的钠摄入、L-肉碱水平升高则可能增加患病风险。近年来，睡眠健康逐渐成为HF研究的新热点。MR研究发现，失眠、白天小睡、日间嗜睡及睡眠时间不足均与HF风险增加相关，而适当延长睡眠时间则具有一定保护作用。
除生活方式外，社会经济因素同样影响HF发生。MR研究发现，较高的受教育程度和家庭收入均与较低的HF风险相关，这提示，改善教育水平、促进健康生活方式以及减少社会健康不平等，可能成为HF综合防控的重要组成部分。在环境暴露方面，MR研究提示，暴露于PM10等空气污染物可能增加HF发生风险。然而，由于空气污染作为MR暴露因素存在工具变量选择方面的局限，其研究结果仍需谨慎解读。
此外，MR研究还关注了生命历程和性别特异性因素对HF的影响。现有研究发现，初次性生活年龄、初次生育年龄、活产次数及初潮年龄等生殖相关因素均可能与HF风险相关，提示生命早期及女性生殖经历可能参与HF的发生发展。然而，目前相关研究数量仍然有限，未来仍需进一步探索妊娠期高血压、妊娠糖尿病和子痫前期等女性特异性因素在HF发生中的因果作用，为女性的精准预防提供更多遗传学证据。
2.3 疾病因素
除生活方式因素外，MR 研究还提示，多种心血管代谢疾病可能参与 HF 的发生发展，并在其病因链条中发挥重要作用。其中，心房颤动、肥胖和收缩压升高等因素与整体 HF 及非缺血性 HF 亚型风险增加相关，而冠心病的遗传效应主要可能通过缺血机制介导。
除传统心血管危险因素外，MR研究还探索了炎症、精神心理疾病及其他合并疾病与HF的关系。目前，大多数炎症标志物尚未获得明确的因果证据。抑郁症、精神分裂症、易激惹及孤独症谱系障碍等精神心理疾病则与HF风险增加相关，而主观幸福感可能具有保护作用。此外，特应性皮炎、系统性红斑狼疮、慢性阻塞性肺疾病、贫血及胃食管反流等疾病也被认为可能增加HF风险，提示在这些患者中应加强HF风险评估和早期预防。
2.4 治疗靶点
除危险因素识别外，MR近年来也广泛应用于HF治疗靶点的发现，为精准治疗和药物研发提供了新的遗传学证据。随着全基因组关联分析（GWAS）、蛋白质组学及数量性状位点（QTL）分析的发展，越来越多潜在致病蛋白和药物靶点被陆续发现，为HF的机制研究和临床转化提供了重要方向。基于GWAS和蛋白质组学的MR研究，研究者已鉴定出多个与HF发生相关的遗传位点、循环蛋白及可成药靶点。其中，部分蛋白与心室结构、心功能及HF预后密切相关，而QTL整合分析进一步支持IL-2ra、IL-6、IP-10、Galectin-3及MIF等分子在HF中的潜在作用，为相关治疗靶点的筛选提供了更加可靠的遗传学依据。
在药物靶点方面，MR研究进一步为现有心血管代谢药物提供了循证支持。降糖药方面，SGLT1、SGLT2及GLP-1受体激动剂均被证实具有降低HF风险或改善心功能的潜力。降脂治疗方面，PCSK9、CETP 和 LPL 等脂质调控通路被提示为 HF 预防和药物靶点研究中的潜在线索，其保护作用主要通过降低冠心病风险发挥作用。MR 研究提示，遗传预测的 β 受体阻滞剂和钙通道阻滞剂相关药物靶点扰动与较低 HF 风险相关，但其临床解释仍需结合具体药物类别和适应证。
另外，MR研究发现部分菌群及其代谢物可能参与HF发生发展，为益生菌、工程菌及代谢物干预等新型治疗策略提供了新的思路，但由于肠道菌群受饮食、环境等多种因素影响，其因果关系仍需进一步验证。总体而言，MR正逐渐由危险因素研究拓展至药物靶点筛选和精准治疗领域。未来，结合多组学数据、QTL分析及药物靶点MR，有望进一步发现具有临床转化价值的新型治疗靶点，加速HF精准治疗和新药研发。
图4 基于孟德尔随机化研究结果推动心力衰竭公共卫生与临床实践的转化框架
3 总结与讨论
通过整合MR、随机对照试验和观察性研究证据，可以将目前HF危险因素分为三个层次。首先，体力活动、吸烟、肥胖、2型糖尿病、房颤及冠心病等传统危险因素在不同研究设计中均获得一致支持，为现有HF预防策略提供了更加坚实的遗传学证据。其次，睡眠障碍、精神心理疾病、空气污染、肠道菌群及部分生物标志物等新兴危险因素逐渐获得MR支持，有望成为未来HF风险评估和指南更新的重要内容。另一方面，对于维生素补充、茶和咖啡摄入等传统观察性研究提示具有保护作用的因素，MR研究并未发现明确因果关系，提示传统流行病学研究可能受到混杂因素和反向因果的影响，相关结论仍需谨慎解读。
尽管MR显著提高了因果推断的可信度，但其结果仍依赖于工具变量的合理选择及核心假设的满足。对于空气污染、肠道菌群等受环境因素影响较大的暴露，其遗传工具变量仍存在一定局限，因此未来应结合随机对照试验、多组学研究及真实世界数据进行多证据验证，进一步提高研究结果的可靠性和临床转化价值。
总体而言，MR不仅加深了对HF病因学的认识，也为危险因素筛选、药物靶点发现及精准预防提供了新的研究框架。未来，随着大规模GWAS、多组学整合分析及药物靶点MR的发展，MR有望进一步推动HF从风险预测向精准干预和个体化治疗转变，为HF防治提供更加坚实的循证医学证据。
4 未来展望
尽管MR显著提升了HF危险因素因果推断的可靠性，并推动了治疗靶点的发现，但目前在HF亚型研究、多组学整合、方法学创新及临床转化等方面仍存在不足。未来，MR研究可以重点关注以下几个方向。
（1）加强HF亚型研究
射血分数保留型心衰和射血分数下降型心衰在病理机制、危险因素及治疗策略方面存在显著差异，但目前大多数MR研究仍将HF作为单一结局进行分析。未来应充分利用不断丰富的亚型GWAS数据，深入探索不同HF亚型的特异性危险因素及致病机制，为精准防治提供依据。
（2）完善危险因素评价体系
目前仍有部分临床关注的重要危险因素尚缺乏MR证据，例如妊娠相关并发症、药物性心脏毒性及流感感染等。应进一步结合双向MR等方法，区分HF危险因素与疾病进展过程中继发改变的生物标志物，提高因果推断的准确性。
（3）推动多祖源和多组学研究
目前MR研究仍以欧洲人群为主，限制了研究结果的普适性。未来应加强多祖源人群研究，并结合转录组、蛋白质组、代谢组及肠道菌群等多组学数据，进一步解析HF发生发展的分子机制，发现新的干预靶点。
（4）发展新型MR分析方法
随着MR方法学不断发展，cis-MR、MR-PheWAS、多变量MR、非线性MR及时间变化MR等新方法能够更加准确地识别药物靶点、区分直接与间接效应，并模拟真实暴露过程。未来应进一步推广这些方法在HF研究中的应用，提高因果推断的可靠性和临床价值。
（5）促进临床转化
未来应进一步加强MR与随机对照试验、真实世界研究及临床指南之间的结合，推动遗传学证据在药物靶点验证、老药新用及临床试验设计中的应用，加速MR研究成果向HF精准预防和个体化治疗的临床转化。
第一作者
王浴先
汕头大学医学院第二附属医院
医学硕士
王浴先 医学硕士，硕士阶段共参与发表SCI论文13篇，研究主题主要聚焦于心脏代谢性疾病的动态风险评估、潜在病因探索以及风险分层优化。
陈冠霖
汕头大学医学院第二附属医院
在读硕士研究生
陈冠霖 汕头大学医学院第二附属医院在读硕士研究生。已参与发表论文7篇，研究方向主要聚焦于心血管疾病及其相关共病的一级和二级预防。
陈泽凯
汕头大学医学院第二附属医院
博士后
陈泽凯 医学博士，毕业于荷兰格罗宁根大学，现为汕头大学医学院第二附属医院博士后，入选广东省海外博士后人才支持项目及汕头市高层次人才计划。曾获国家奖学金、国家公派留学资助及格罗宁根大学PhD Top Publication奖等荣誉，主要从事心血管代谢疾病的遗传流行病学、因果推断及机制转化研究。现主持中国博士后科学基金面上项目1项，并参与多项国家自然科学基金及省部级科研项目；作为主要完成人参与成果获第七届广东医学科技奖三等奖。截至目前，已发表 SCI 论文44篇，H指数14，相关成果发表于Cardiovascular Diabetology、Hypertension、Diabetologia、European Journal of Preventive Cardiology等期刊。曾多次在欧洲心脏病学会年会、荷兰流行病学会年会、国际学生医学/生物医学学术会议、中华心血管病年会、中国高血压大会等国内外学术会议进行汇报或交流，并担任 Diabetologia、PLOS Medicine、Cardiovascular Diabetology等国际期刊审稿人。
通讯作者
陈有仁 教授
汕头大学医学院第二附属医院
主任医师 博士生导师
陈有仁 主任医师，汕头大学医学院兼聘内科学教授，博士研究生导师，联合培养博士研究生导师，博士后合作导师，硕士研究生导师。汕头大学医学院第二附属医院内科主任、规培基地主任，内科教研室主任，心内科副主任。任中华预防医学会高血压预防专业委员会常务委员，海峡两岸医药卫生交流协会高血压专业委员会常委、副总干事，中国心胸血管麻醉学会基层心血管病分会常务委员，中国医师协会心血管内科医师分会第六届委员会高血压学组组员，国家心血管病专业质控中心专家委员会高血压专家工作组专家，国家心血管中心高血压专病医联体粤东中心负责人，中国医师协会高血压专业委员会委员，海峡两岸医药卫生交流协会理事，广东省医学教育协会医药教师发展专业委员会常务委员，广东省医学会高血压分会第一届委员会常务委员，广东省医学会心血管病学分会第十二届委员会高血压学组副组长，广东省医学会内科学分会委员，广东省医师协会心脏重症医师工作委员会第一届、第二届委员 、第三届委员，汕头市医学会第一届高血压专业委员会副主任委员，汕头市医学会第七届心血管内科专业委员会常务委员 ，汕头市医学会第八届理事会理事。
主持国家自然科学基金面上项目2项，获资助112万元；广东省科技创新战略专项（大专项）1项，获资助30万元；广东省科技厅立项2项，获资助10万元；中国医学科学院阜外医院高血压中心合作STEP-Pre项目1项，获资助20万元；发表SCI收录论文63篇，总影响因子433.5，其中以并列第一作者将全国多中心STEP研究结果发表在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med. 2021 Sep 30;385(14):1268-1279 ）上； 国内核心期刊论文30余篇，参与编写著作2部，参与编译著作1部 。
何臻
汕头大学医学院第二附属医院
副研究员
何臻 医学博士，毕业于荷兰格罗宁根大学，以第一/共同第一作者在Menopause-the Journal of the North American Menopause Society、 Genes、 American Journal of Hypertension、European Journal of Preventive Cardiology等杂志发表多篇高血压领域SCI学术论文，在世界高血压大会、ISCOMS、WEON等国际学术会议汇报或交流多次，并担任Journal of the American Heart Association、BMC Medicine等杂志审稿人。
来源：Cardiac Research
