近年来，过渡金属催化的不对称η3-取代已成为构建手性片段的重要手段。前期，何智涛课题组围绕该领域相继发展了一系列不对称催化转化策略（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7285.；Nat. Commun. 2021, 12, 5626.；Nat. Synth. 2022, doi.org/10.1038/s44160-022-00176-4）。以此为基础，该课题组进一步拓展相关的策略应用范围。不同于经典的亲核性1,6-共轭加成反应，不饱和羰基化合物的亲核1,5-共轭加成反应由于底物电性上的不匹配，需要克服巨大的反应能垒，因而被认为是不可行的过程。同时，反应面临着多种竞争性的副反应，包括1,2-加成、1,4-加成和1,6-加成等。因此，如何实现区域选择性和立体选择性的1,5-加成反应是亟待解决的难题。何智涛课题组设想了一种钯氢催化的极性反转的策略，即通过钯氢催化剂和烯烃发生迁移插入，形成π-烯丙基钯中间体，并串联亲核试剂的烯丙基取代，从而有望实现该1,5-加成历程。
研究利用钯氢催化的1,5-共轭加成并结合分子间的[3+2]环化，可高效地构建出一系列光学活性的多取代四氢呋喃环骨架。同时，通过发展钯/有机催化协同控制模式，研究实现了1,5-共轭加成/分子内[3+2]环化的串联历程，一步构建了手性的二氢呋喃环片段。课题组进一步利用非共轭的不饱和酯为底物，实现了迁移1,5-共轭加成反应，进一步证实了该策略的可行性和普适性。 研究工作得到国家自然科学基金、上海市科学技术委员会、上海有机所、中科院天然产物有机合成化学重点实验室的支持。
图1.极性反转的1,5-加成反应
图2.底物范围
研究团队单位：上海有机化学研究所