6.Cancer Res：靶向BMX的新联合疗法或可有效治疗前列腺癌
doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-3615
雄激素剥夺治疗能够抑制雄激素受体活性，是治疗前列腺癌的一种重要手段，但是许多病人最终发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。Tec家族非受体型酪氨酸激酶BMX受PI3K激活，参与多条信号途径的调控以及包括前列腺癌在内的多种癌症的发育过程。但是BMX的精确作用机制，特别是其内源性底物还不明确。最近来自美国的研究人员对BMX在前列腺癌中的功能进行了研究，相关结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。 在这项研究中，研究人员发现BMX在前列腺癌中的表达受到雄激素受体的直接抑制，雄激素受体能够直接结合BMX基因，而雄激素剥夺治疗会导致BMX的表达水平快速增加。该研究在细胞系和肿瘤移植小鼠模型中发现BMX能够促进CRPC的形成，BMX能够通过对多个受体酪氨酸激酶的phosphotyrosine-tyrosine(pYY)模式进行磷酸化(pYpY)正向调节它们的活性。 为了进一步评估BMX在体内的活性，研究人员制备了针对BMX底物的特异性抗体(anti-pYpY)，并且在临床样本中发现抗体的反应性与BMX的表达水平存在相关关系，进一步支持了存在pYY模式的分子可能是BMX的内源性底物。利用Tec家族BTK激酶的靶向抑制剂ibrutinib或另一种BMX抑制剂BMX-IN-1抑制BMX活性，能够显著增强前列腺癌移植小鼠模型对去势治疗方法的应答。
7.Nature：阻断IL-23有望治疗对雄激素阻断疗法产生抵抗性的前列腺癌
doi:10.1038/s41586-018-0266-0
在一项新的研究中，来自瑞士南部肿瘤研究所和英国伦敦癌症研究所的研究人员发现相比于仍然对雄激素阻断疗法作出反应的前列腺癌患者，来自对这种疗法产生抵抗性的前列腺癌患者的肿瘤和血液样品含有更高水平的粒细胞髓系抑制细胞(一种免疫细胞)和由它们产生的IL-23。 当这些研究人员研究不再产生IL-23的前列腺癌模式小鼠时，他们发现它们的肿瘤显著缩小，而且它们的癌细胞生长得更加缓慢。这让前列腺瘤花费更长的时间对雄激素阻断疗法产生抵抗性，因此这些小鼠存活更长的时间。相关研究结果于2018年6月27日在线发表在Nature期刊上，论文标题为IL-23 secreted by myeloid cells drives castration-resistant prostate cancer。 阻断IL-23和阻止粒细胞髓系抑制细胞进入前列腺瘤中会改善这些小鼠对雄激素阻断疗法作出的反应。这就让这些研究人员相信他们鉴定出一种促进前列腺癌对雄激素阻断疗法产生抵抗性的关键机制。他们认为IL-23让前列腺癌细胞绕过为了促进它们的生长而对雄激素的需求。 鉴于粒细胞髓系抑制细胞存在于很多前列腺瘤中而且阻断IL-23会让抵抗性前列腺癌重新对雄激素阻断疗法产生敏感性，因此这些研究人员认为这种阻断疗法可能让一大部分前列腺癌患者受益。而且阻断IL-23的药物已经存在着，用于治疗牛皮癣之类的自身免疫疾病。
8.Sci Transl Med：科学家发现晚期恶性前列腺癌致命弱点!有效无副作用的新药或将诞生!
doi:10.1126/scitranslmed.aar2036
致癌损伤会上调生物耗能的细胞过程去驱使癌细胞生长和持续增殖，例如蛋白质合成等。致癌通路劫持这些关键的细胞过程也会给细胞带来繁重的压力，因此癌细胞必须通过适应性反应来消除这些压力。但是迄今为止我们仍然不知道癌细胞如何建立这些适应性反应、这些反应对肿瘤发展的功能结果以及它们对治疗性干预的影响。
为了解释这些问题的答案，来自加州大学旧金山分校(UCSP)的研究人员在Helen Diller家庭综合癌症中心的Davide Ruggero教授的带领下，使用小鼠和人源化前列腺癌模型(PCa)对这些问题进行了阐述，他们发现晚期PCa中有1/3的非折叠蛋白反应被选择性激活。这些适应性反应激活了真核起始因子(eukaryotic initiation factor)2-alfa的磷酸化(P-eIF2alfa)，将整体蛋白质合成水平进行了重置，从而促进恶性前列腺癌的生长，这也是获得多种致癌损伤后的病人生存期较短的一个生物标记物。 通过使用病人来源的前列腺癌移植模型和P-eIF2alfa活性的抑制剂ISRIB，研究人员发现靶向这个蛋白质合成的适应性刹车可以选择性诱发针对恶性转移性PCa的细胞毒性，而这种疾病在目前几乎无药可治。
9.elife：科学家发现前列腺癌细胞的致命弱点
doi:10.7554/eLife.32213
来自伊利诺伊大学的研究人员描述了一种通过探索细胞快速代谢的通路选择性杀死前列腺癌细胞的新方法。 失去抑癌基因PTEN在前列腺癌中是非常常见的，一旦缺失这个基因，癌症就很可能发生。失去PTEN的一个下游效应是导致一种叫做蛋白激酶(Akt)B的蛋白质激活增加。Akt在细胞中有多种功能，包括促进代谢和细胞增殖——二者都是癌细胞需要的，因此会促进癌细胞失控生长和传播。Akt的过度激活使得癌细胞对化疗产生耐药性，但是旨在抑制Akt的药物开发都因为毒性而失败。 AKt激活还会产生过量的活性氧(ROS)，这是细胞代谢的副产物，会损伤细胞结构，包括DNA。来自伊利诺伊大学医学院生物化学和分子遗传学教授Nissim Hay博士相信可以利用这些过量的ROS以杀死癌细胞。 为了增加癌细胞中的ROS水平，Hay及其同事使用一种叫做异硫氰酸苯乙酯(PEITC)的天然化合物抑制了ROS清除因子。在PTEN缺失的小鼠前列腺癌模型中，PEITC联合另一种叫做雷帕霉素的药物几乎可以完全消除肿瘤，这些小鼠在治疗后6个月里都没有发生癌症复发的迹象。 接下来，研究人员靶向了Akt超活化的另一个下游代谢通路：一个叫做己糖激酶 2(HK2)的酶。研究人员发现当他们敲除小鼠前列腺癌模型中的HK2后，这些小鼠身上的肿瘤停止生长。研究人员在人前列腺癌细胞中发现了相同的现象——使HK2失活可以维持前列腺癌细胞对化疗的敏感性。
10.Cancer Res：促进前列腺癌侵袭转移的信号轴或可提供潜在治疗靶点
doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-2992
目前前列腺癌在临床上是可以控制的，但也只是对发展到部分阶段的前列腺癌如此，一旦癌细胞侵袭转移到远端器官病人的生存就会受到严重威胁。理解癌细胞的侵袭机制对于开发有效的靶向治疗方法对抗癌症转移是十分必要的。来自美国弗吉尼亚联邦大学的研究人员最近在国际学术期刊Cancer Research上发表了他们的最新进展，找到了一个参与前列腺癌侵袭转移的重要分子，或可成为潜在治疗靶点。 在这项研究中研究人员首先基于生物信息学数据预测黑色素瘤分化相关基因9(syntenin)与前列腺癌进展存在相关性，他们利用前列腺癌病人的肿瘤组织样本和正常组织样本，正常前列腺细胞系和前列腺癌细胞系，mda-9/syntenin突变细胞以及利用CRISPR/Cas9稳定敲除MDA-9/syntenin的细胞证实了MDA-9/syntenin与前列腺癌的关系，并发现前列腺癌的侵袭依赖MDA-9/syntenin。 进一步的研究表明在用胰岛素样生长因子结合蛋白2(IGFBP-2)处理之后，MDA-9/syntenin能够与胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)发生相互作用，调节下游信号促进STAT3发生磷酸化。这种激活会增强MMP-2和MMP-9的表达，这两个酶分子能够正向调控前列腺癌的侵袭。除此之外，MDA-9/syntenin还会介导促血管生成因子(包括IGFBP-2，IL-6，IL-8以及VEGF-A)的上调这也有助于前列腺癌细胞的迁移。
