去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是前列腺癌（PCa）中的难点，一旦发生CRPC，将没有好的后续治疗手段。在分子机制上，CRPC的发生主要是由于低雄激素环境中，前列腺癌细胞中雄激素受体（AR）基因扩增，并且AR的蛋白活性提高。因此针对CRPC发生机制的研究面临着最重要的问题就是：调控前列腺癌AR信号通路的途径是什么？申请者前期研究发现：CD4+T细胞可以显著促进前列腺癌细胞的转移，并且这一过程是通过CD4+T细胞分泌细胞因子FGF11调控前列腺癌细胞AR信号通路而实现的。由此我们假设：CD4+T细胞可以通过调控前列腺癌细胞AR信号通路从而促进CRPC的发生。本课题拟从临床标本水平及体外细胞水平探讨CD4+T在CRPC发生发展中的作用，并检测前列腺癌细胞中AR信号通路的变化。本研究有助于了解CRPC复杂的发病机制，探索相关信号通路中可干预CRPC的新的关键靶点。

Castration-resistant prostate cancer (CRPC) is a major point for prostate cancer(PCa) therapy. Once CRPC occurs, there will be no good follow-up treatment. The molecular mechanism of CRPC mainly due to the amplification and activity of androgen receptor (AR) gene. Therefore, the most important question on the study for mechanism of CRPC is: What is the key factor in the regulation of AR signaling in prostate cancer. Our preliminary date indicated that CD4+ T cells could promote the metastasis of prostate cancer via modulation of AR signaling. Thus we hypothesized that CD4+T cell could activate AR pathway so as to promote the occurrence of CRPC. In this study, we will investigate in clinical specimens and cellular level in vitro to explore the CD4+T role in CRPC. Furthermore, the changes of AR signaling in PCa cells will be also detected. This study helps to understand the complex pathogenesis of CRPC, and find new targets in CRPC treatment.

背景：激素抵抗性前列腺癌的治疗仍然充满挑战，因为化疗药物获得性耐药在治疗过程中不可避免。而肿瘤免疫微环境及其分泌的细胞因子在肿瘤的生存和发展中起着重要的作用，如CCL2、肥大细胞、IL-8已被证实与前列腺癌化疗抵抗密切相关。我们早期的研究已经证明，前列腺癌微环境中的CD4（+）T细胞有助于前列腺癌的进展，但其对前列腺癌化疗敏感性的影响仍不清楚。主要研究内容：激素抵抗前列腺癌（CRPC）患者多西他赛化疗前后前列腺癌标本，观察前列腺组织中 CD4+T 细胞的浸润及分布；体外共培养 CD4+T 细胞及前列腺癌细胞，利用CCK8/Tunel/western-blot检测共培养后多西他赛对前列腺癌细胞增殖、凋亡的影响；筛选 CD4+T 细胞调控前列腺癌细胞耐药的关键效应分子，并进行相关的阻断、干扰实验。重要结果及关键数据：在临床样本中，我们发现多西他赛治疗后，患者前列腺肿瘤区域中，CD4 + T细胞浸润显著增加。体外细胞研究显示，CD4+T细胞可见显著降低对多西他赛的敏感性；并筛选出了其中的关键细胞因子CCL5。同时，通过单独使用CCL5因子及在共培养体系中阻断CCL5，进一步证实了CCL5促进激素抵抗前列腺癌细胞对多西他赛耐药的作用。科学意义：明确CD4+T 细胞在调控前列腺癌细胞化疗敏感性的作用，并筛选出关键因子CCL5。