胶质瘤干细胞（Glioma Stem cells，GSCs）是胶质瘤形成和复发的始动细胞。血管内皮细胞（Vascular endothelia cells,VECs）作为胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme ,GBM）的重要成分，通过形成血管微环境与GSCs相互作用，共同维持GSCs的“干性”，但其分子机制仍未明确。我们前期研究证实：1. VECs 可以促进GSCs 自我更新，2.相对于GSCs 和肿瘤细胞，VECs分泌更多IL-6；3.IL-6通过KLF4表达促进GSCs自我更新。因此，本项目拟利用胶质瘤细胞系、组织标本、原位胶质瘤动物模型，多层次重点研究VECs来源的IL-6对GSC s 中KLF4信号的调控机理以及KLF4效应分子网络。以揭示VECs和GSCs的“对话”机制为研究目标，为治疗GBM提供新的靶点。

Glioma stem cells are the initiating cells in the glioma tumorigenesis and recurrence. Vascular endothelia cells (VECs) as the main components of Glioblastoma multiforme (GBM) create a supportive perivascular niche for the maintainence of self-renewal in glioma stem cells (GSCs), but the mechanisms involved remain unknown. Our preliminary investigation showed endothelial-IL-6 enhanced the expression of KLF4 in the GSCs via direct interact to the KLF4（key pluripotency inducing factors）at transcriptal level to promote the self-renewal of GSCs. We hence design this project to elucidate the possible mechanisms how the VECs promote the GSCs self-renewal within the perivascular niche and the downstream effectors mediatded by KLF4 using interdisciplinary methods at multiple levels from glioma tissue and cell line l to mouse orthotopic mode. Here, we focus on a better understanding of the regulatory mechanism in the self-renewal of GSCs regulated by IL-6/KLF4 signaling pathway and KLF4 interact molecular network which may provide a promising therapeutic target to inhibit the crosstalk between GSCs and VECs in the perivascular microenvironment.

多形性胶质母细胞(Glioblastoma multiforme，GBM)是成年人最常见、恶性程度最高的颅内肿瘤，患者即使接受手术，放、化疗，平均生存期也只有12-14个月。近年来大量的研究表明胶质瘤中存在以CD133阳性为标志的胶质瘤干细胞（Glioma Stem Cells，GSCs），是胶质瘤发生、扩散、复发等过程中的“起始细胞”和“动力细胞”，是胶质瘤对肿瘤药物不敏感和放疗抵抗的罪魁祸首。因此，研究GSCs如何控制GBM的侵袭、复发、放、化疗抵抗是人类面临的亟待阐明和解决的重大基础和临床问题。IL-6作为一种炎性因子近期发现与胶质瘤特别是多形性胶质母细胞瘤（GBM）耐放、化疗和预后密切相关，然而对其功能和参与信号通路却知之甚少。本项目组研究证实，人脑微血管内皮细胞（Human brain microvascular cell,HBMEC） 能够维持胶质母细胞来源的CD133+ GSCs的干细胞特性，进一步研究发现HBMEC分泌的IL-6通过调控多能干细胞内诱导关键因子KLF-4表达维持GSCs自我更新。本项目在研究中利用人胶质瘤标本、小鼠胶质瘤原位模型和细胞模型，通过基因转染、定量蛋白质组学、基因芯片多层次分子水平揭示IL-6调控GSCs自我更新的分子机制；阐明了HBMEC作为肿瘤微环境的重要组成部分对GSCs 的重要调控作用，同时对IL-6诱导的KLF-4下游效应分子Gli1/SP1复合体的结合位点和调控方式及其在IL-6/KL-4 信号轴在胶质瘤复发中的分子机制，首次揭示IL-6-KLF-4信号轴在胶质瘤干细胞“干性”维持中的作用及机制，为靶向肿瘤微环境治疗GBM提供新思路。