天然产物是药物先导结构的重要来源，结构新颖性和生物活性显著性是天然产物研究的两大创新要素。天然产物的生物合成，从克隆生物合成基因出发，在建立生物合成途径和酶学机制的基础上，运用合成生物学的策略对天然产物进行结构改造，提供分子结构的多样性。 申请人围绕天然药物的发现、生物合成、组合生物合成和合成生物学这一主线系统性地开展工作。发现了系列结构新颖的活性天然产物；开展了对结构新颖的活性天然产物的生物合成和组合生物合成研究；通过对天然产物的生物合成研究，阐明了新颖的酶催化的氨基变位反应；通过合成生物学和组合生物合成技术获得了活性更强的博莱霉素衍生物，阐明了生物合成在药物先导发现方面的潜能。迄今已在包括Science、PNAS、JACS、Org Lett和Chem Eur J等期刊发表SCI研究论文70余篇，他引935次。相关研究成果受到国内外同行的认可和好评。

Natural products remain the best sources of drugs and drug leads. The structure novelty and bioactivity are the two major focus of natural products research. Cloning and characterization of natural product biosynthetic machinery from microbes and discovery and elucidation of novel enzymes involved in the biosynthesis of natural product will facilitate and set the stage to fully investigate biosynthetic pathway and to biosynthetically engineer new natural product analogues by combinatorial biosynthesis and synthetic biology. The applicant’s research involved in interdisciplinary research as exemplified by natural product discovery, biosynthesis, engineering, combinatorial biosynthesis, and synthetic biology. The applicant’s major research achievements include (1) the discovery of a series of structure novel and bioactive natural products; (2) biochemically elucidating the novel aminomutase KedY4 from Kedarcidin biosynthesis pathway; (3) engineering a novel analogue that displayed the most potent DNA cleavage activity among all bleomycin analogues known to date via combinatorial biosynthesis and synthetic biology approach. Over 70 papers have been published in SCI journals including the top raking ones: Science, PNAS, JACS, Org Lett, and Chem Eur J. The total other citation of all the published papers is 935, which suggest that his researches are appreciated by the peers.

天然产物由于具有结构多样性和生物活性多样性的特点，是创新药物研究中发现先导分子的重要来源。本项目以天然产物基础和应用研究为研究目标，建立了结合天然产物化学、计算生物学、分子生物学、药理学多学科交叉研究团队、技术平台和人才队伍，围绕天然药物资源中新类型、新结构的天然产物的发现和活性研究，取得了以下成绩：（1）对马鞭草科、车前科、益母草属以及五味子科等10余种药用植物的化学成分进行了研究，分离得到了500余个天然产物，包括100余个新的结构；（2）通过活性筛选，发现了系列具有抗HIV、精神性疾病、肿瘤以及在抗炎免疫等方面的系列天然产物活性分子，结构类型涉及到二萜、三萜以及生物碱等类型，为进一步的新药研发提供科学依据和研究基础；（3）初步完成了抗HIV活性分子“二苯胺酯”成药性评价，研究表明该目标分子是很有开发前景的抗HIV候选药物，作用机理研究表明化合物“二苯胺酯”抑制病毒（＋）链DNA的合成，为新的作用机制，相关研究已经申请了专利进行保护，拥有自主知识产权；（4）共发表SCI论文16篇，其中13篇为通讯作者，2项专利获得授权。（5）培养博士生1名、硕士生3名，另外1名博士研究生和2名硕士研究生已经完成了研究工作，将于2018年夏季申请毕业答辩；项目五味子化学于2015年获得了云南省自然科学科学技术奖特等奖（排名第4）；项目负责人获得了中国科学院王宽诚西部学者突出贡献奖（2015年）、中国药学会赛诺菲生物药物奖（2015）以及入选了中国科学院首批青年创新促进会优秀会员等奖项和荣誉。