七氟醚对儿童认知和行为的影响日益受到关注。临床研究证实七氟醚暴露是行为发育异常的高危风险因素之一，幼年暴露甚至可影响成年后的认知和精神行为，但其机制迄今未明。我们前期研究发现七氟醚暴露可引起微管结构紊乱、突触传递疲劳及社交行为障碍等。在此基础上，本课题拟首先观察未成熟大脑七氟醚暴露对行为发育的近、远期影响；阐明七氟醚通过影响突触BDNF轴索运输、再分布及突触囊泡入坞、释放、内吞等，抑制兴奋性突触后电位，从而导致突触传递障碍产生突触疲劳的机制；进一步拟在大脑PFC-DS区分别通过外源性增强及阻断BDNF，以发现BDNF介导突触传递疲劳，证实BDNF在七氟醚干扰社交行为发育中的重要作用。本研究将阐明七氟醚通过抑制前额叶皮层—背侧纹状突触BDNF运输、诱发突触传递障碍、継而影响行为发育的分子机制，为防治吸入麻醉药导致发育中大脑认知及行为异常提供新的思路，并为早期干预提供新的靶点。

Sevoflurane is one of the most common inhalation anesthetics for children. Clinical studies have confirmed that sevoflurane exposure is one of the risk factors for behavior development. Furthermore,childhood exposure can affect the adult cognition and behavior. However, the mechanisms underlying these inhalation anesthetics-induced effects are still largely unknown. Our previous studies demonstrated that general anesthetics sevoflurane could cause microtubule filaments structural abnormalities, synaptic fatigue and impairments in social interaction in the developing brain. In this study we propose that changes in social behavioral development caused by inhalation anesthetics are related to regulation of barrier of BDNF transport ,the changes of mEPSC and synaptic fatigue. We also alter the expression of BDNF by intracranial injection in PFC-DS to investigate neonatal sevoflurane exposure-induced changes in social behavioral development and their underlying mechanisms.The results will clarify a neurotoxic and synaptopathic, BDNF-synaptic transmission centered, pathway triggered toxicity of inhalation anesthetics in the developing brain. This study will also have important theoretical and clinical significance in reducing social behavioral deficits as a result of neonatal anesthesia, and bring significant social and economic benefits to the population.

大量临床回顾性研究及实验室动物性研究证实幼年接触麻醉药物，可影响到神经元的发育、突触的传递及神经环路的形成，从而对认知、行为及情感的发育产生影响，这些影响甚至可以持续到成年以后。我们通过对出生后的幼年小鼠（7天）进行3%七氟醚暴露以模拟未成熟大脑接触麻醉，以空气暴露为对照组，再分别对成年以后的小鼠（30天和60天）进行旷场、社交等行为学检测，对成年大脑（60天）的背侧纹状体区域的中型树突棘神经元（MSN）进行微小型兴奋性突触后电位（mESC）检测。我们的旷场实验结果显示幼年时七氟醚暴露对发育中的小鼠（30天）情绪、社交等，并无提示明显异常，我们推测可能与大脑未完全发育，行为活动未完全形成有关。而60天大小的麻醉组小鼠明显显示出与对照组小鼠的不同：情绪焦虑、多动，这与一些临床回顾性研究结果相符合，且社交结果提示社交障碍。同时，我们的mESC电生理学结果在P30时未提示明显阳性结果，而在P60时麻醉组小鼠明显出现微小型兴奋性突触后电位频率升高的现象。我们考虑这说明七氟醚暴露过的小鼠突触传递的变化可能是个动态的过程，随着成长发育而逐渐显现出来。但七氟醚具体影响神经传递的时间靶点及机制如何，这部分也将是我们会继续探讨下去的内容。虽然目前我们仍未探明七氟醚对发育大脑如何造成行为上长远影响的具体机制，但我们的结果提示七氟醚幼年暴露对大脑的影响是长远的，甚至是短期内无法显示，而随着年龄的增长而逐渐显露出来的，这对我们的临床跟踪研究有着警示作用。同时，在七氟醚引起小鼠多动的基础上，我们进行了对小鼠冲动性检测的预实验，以构建符合注意缺陷多动障碍（ADHD）的小鼠模型，初步预实验结果提示七氟醚可引起发育大脑成年后的ADHD，据我们目前所了解到的知识，这是未曾涉及的研究区域，有着创新性，并且对于一些非必须情况下的麻醉药物过早接触具有警示意义，对于提升整体人口素质亦有着重大的意义。