rsTRAIL 可诱导多种肿瘤细胞凋亡，对多种三阴乳腺癌(TNBC)细胞也显示出超强选择性杀伤活性,尽管TRAIL诱导大部分肿瘤细胞凋亡，但仍然残存有部分不敏感的肿瘤细胞-TRAIL耐受细胞。这类细胞的增殖速度，转移能力等恶性表型明显增强，限制了 rsTRAIL治疗TNBC的应用。申请人前期实验中在TNBC细胞MDA-MB-468和MDA-MB-231中首次发现PI3K/AKT /mTOR抑制剂BEZ235对mt-p53具有靶向降解作用，具体机制不祥。多数TNBC细胞中存在mt-p53，是引起肿瘤细胞增殖，转移增强的原因之一。本项目在此基础上选择BEZ235与rsTRAIL联合应用，确定其对sTRAIL抗肿瘤活性的增强作用及机制，评价联合TRAIL应用在体外和体内抗肿瘤效果。与sTRAIL联合应用，协同效果明显，特别是靶向降解mt-p53，是整个研究的新突破，可望为TNBC治疗提供新方案。

Tumor necrosis factor-related apoptosis ligand(TRAIL) induce apoptosis specifically in a variity of tumor cells including TNBC cells, however,there often is some cells survive against TRAIL priming,which named TRAIL tolerance TNBC cell line. Those remaining cells show enhanced proliferation and metastasis, which limit the application of TRAIL. We found that BEZ235, a PI3K/AKT /mTOR inhibitor, could degrade mt-p53 in TNBC cell line MDA-MB-468 and MDA-MB-231. mt-p53 expresse in most of TNBC cells and this is one of the reason for its enhanced proliferation and metastasis. We combine the TRAIL and BEZ235 to treat TNBC cell line and discuss the mechanism of how BEZ235 degrade mt-p53, and evaluate the anti-tumoer effect.BEZ235 , a small molecular with high affinity, could take effect quickly when treat cells, which indicate that it is an better supplement when combine the two anti-tumor drugs in TNBC therapy compare only use oneself. BEZ235 specifically degrade of mt-p53 in TNBC cells ,which is the most meaningful discover in our whole reseach and will provide an new therapy in TNBC treatment.

三阴乳腺癌(TNBC)细胞增殖速度快，转移能力强，常携带有突变型p53基因。我们在实验中在TNBC细胞MDA-MB-468和MDA-MB-231中证实PI3K/AKT /mTOR抑制剂BEZ235对mt-p53具有降解作用，通过细胞划痕实验和迁移实验证明BEZ235可以降低肿瘤细胞的侵袭能力，阻止其向远端转移。同时通过琼脂糖克隆形成实验证明BEZ235还能抑制肿瘤生长和形成。由于多数TNBC细胞中存在mt-p53，是引起肿瘤细胞增殖，转移增强的原因之一。本研究主要通过研究BEZ235降解mt-p53的机制来阐明其抗肿瘤作用。发现BEZ235可以通过激活细胞自噬，降低mt-p53的水平。但抑制自噬不能完全阻断细胞中mt-p53的降解，因此可能还有其他机制参与其中，需要进一步研究。本项目在此基础上选择BEZ235靶向降解mt-p53，是整个研究的新突破，可望为TNBC治疗提供新方案。