抑郁症是一种严重的精神疾病，发病机制不清。肠道微生物可影响脑功能与行 为，是当今脑科学研究的前沿。课题组前期发现抑郁症伴有微生物源的代谢物紊乱；近期通 过抑郁症患者粪便16S rRNA测序证实抑郁症确伴有微生物异常，且移植抑郁症患者粪便的 无菌小鼠出现抑郁行为。 据此，课题组拟以粪便移植无菌抑郁小鼠为模型，解析肠道微生物紊乱所致抑郁的关键脑区及其分子调控机制。主要开展的工作：（1）采用microPET 成像技术，比较抑郁小鼠和正常小鼠的脑影像表征，初步构建肠道微生物紊乱所致抑郁的神经环路；通过抑郁/正常小鼠合笼实验，明确抑郁神经环路的关键脑区；（2）采用蛋白组学和代谢组学，筛选抑郁小鼠关键脑区的代谢通路及其调控蛋白；并将抑郁/正常小鼠粪便移植无菌小鼠，靶向验证所发现的代谢通路及调控蛋白。

Depression is a debilitating mental disorder. However, pathogenesis of MDD remains largely elusive. Gut microbiota can greatly influence the brain function and behavior. Previously, we for the first time provide evidenc that depression was involved in the disturbance of gut microbiota, which was further validated by the 16S rRNA sequencing of fecal samples obtained from depressed patients. Signicantly, colonization of germ-free mice with "depression fecal" samples resulted in depressive-like behaviors. In the context of these findings, we hope to identify the disturbed brain regions and undercover the underlying molecular mechanisms. (i) MicroPET method will be used to compare the image phenotype of depressed mice and control mice, to identify the potential disturbed brain regions; co-house experiment, which provides chance that the "healthy microbiota" reverse the "depression microbiota", will be used to validate the identified disturbed brain regions. (ii)Proteomics and metabolomics method will be applied to uncover the underlying molecualr network. The fecal microbiota transplantation will be used to confirm the potential molecualr network.

一、研究背景： 抑郁症是一种环境与基因交互影响的复杂精神疾病。肠道微生物是人体最大、最直接的外环境。本项目旨在研究：1.抑郁症是否伴有肠道微生物紊乱； 2.肠道微生物紊乱是抑郁症发生的原因还是结果？3.肠道微生物导致抑郁的关键脑区以及其潜在分子调控网络。二、主要研究内容： 1.采用16S rRNA基因测序比较抑郁症患者与健康正常对照粪便微生物构成。 2.将抑郁症患者以及正常对照的粪便移植入无菌小鼠，并开展抑郁相关的行为评价。 3.采用宏基因测序技术，在“肠”水平揭示肠道微生物紊乱导致抑郁的潜在机制。 4.采用代谢组学技术，在“脑”水平揭示肠道微生物紊乱导致抑郁脑分子机制。三、重要结果 1.我们发现与正常对照组相比，抑郁症患者伴有显著的肠道微生物紊乱。 2.移植抑郁症患者粪便的无菌小鼠表现为抑郁样行为。 3.通过宏基因与代谢组学技术，研究发现肠道微生物可能通过扰乱能量与氨基酸代谢导致抑郁的发生。四、关键数据 1.通过高同质性的抑郁症大样本测序，我绘制出抑郁症患者肠道微生物结构表型。 2.初步证实微生物是通过扰乱宿主氨基酸与能量代谢导致抑郁的发生。五、科学意义 1.挖掘并证实一个抑郁症全新的潜在病因，为研究抑郁症的病理生理机制提供一个全新的切入点。 2.有利于开发针对紊乱肠道微生物的诊断标志物以及治疗药物提供一个全新的方向。