苯是重要的工业原料和香烟烟雾及汽车尾气的主要成分，苯暴露与人群急性白血病的患病危险显著相关。虽然分子遗传学研究发现苯可引起基因突变和染色体畸变，但苯如何促进白血病发生发展的机理不清并缺乏合适的体外和动物模型。基于健康人群中存在遗传异常的白血病易感个体，本课题提出假说：苯可能作为二次打击引起白血病前体细胞恶性转化引发癌症。在先期工作发现苯促进白血病前体干祖细胞（HSPC）自我更新的基础上，本课题将利用这一细胞模型探索苯增强造血干祖细胞能力的分子基础；并通过小鼠骨髓移植实验建立苯促进白血病前体细胞在体内恶性转化形成白血病的模型。研究成果对揭示苯作为人群中重要病因诱发白血病的机理有重要意义，所建立的细胞和动物模型为筛选苯致白血病特异靶向治疗手段提供了基础。

Benzene is an important industrial chemical and major components of cigarette smoke and automobile exhaust. Benzene exposure is associated with acute leukemia. Although molecular genetic studies have shown that benzene can induce gene mutations and chromosome aberrations, the underlying mechanisms remain unclear and suitable in vitro and in vivo models were not available. Based on the fact that there are individuals who carried genetic mutation susceptible to leukemia in healthy people, we proposed our hypothesis: benzene might function as the “second hit” in the malignant transformation of pre-leukemia cell. Our preliminary results have found that benzene can promote pre-leukemia hematopoietic stem/potential cell (HSPC) self-renewal. Using this cellular model, we will study the molecular basis of enhanced HSPC function. Using bone marrow transplantation, we will establish a mouse model in which benzene can promote malignant transformation of pre-leukemic cells. This study will shed light on the molecular mechanisms in benzene-induced leukemia, the established cell and animal models will provide the basis for the development of targeted therapy in benzene-induced acute leukemia.

苯是重要的工业原料和香烟烟雾及汽车尾气的主要成分，苯暴露与人群急性白血病的患病危险显著相关。虽然分子遗传学研究发现苯可引起基因突变和染色体畸变，但苯如何促进白血病发生发展的机理不清并缺乏合适的体外和动物模型。基于健康人群中存在遗传异常的白血病易感个体，本课题提出假说：苯可能作为二次打击引起白血病前体细胞恶性转化引发癌症。本课题在先期工作发现苯促进白血病前体干祖细胞（HSPC）自我更新的基础上，通过RNA测序及生物信息学分析发现苯的重要代谢产物氢醌（HQ）可激活PPAR信号通路，通路中PPARγ高表达并与对照组存在显著差异。进一步研究发现，PPARγ抑制剂可降低HQ引起的HSPC克隆形成及细胞增殖。这一结果提示我们，氢醌可能通过激活PPARγ调节其下游靶基因从而维持白血病前体造血干祖细胞自我更新。我们进一步通过吸入染毒确定了苯促进小鼠恶性转化产生白血病的特征性改变，建立了苯致白血病小鼠模型。这些研究成果及建立的细胞及动物模型为揭示苯作为重要诱因引发白血病的机理提供了新的依据。