慢性阻塞性肺疾病（COPD）是重要的致残和致死原因，给人类带来了大量增长且难以为继的社会经济负担；COPD 发生机制还远未阐明，其炎症过程一旦启动，就难以终止，现有治疗并不能有效延缓疾病进程，凸显发病新机制研究的迫切需要；Toll样受体（TLRs）是人体内天然的免疫受体，已证实多种TLR参与COPD炎症反应，其可能诱发的免疫反应日益引起重视；新近，在COPD罹患因素前瞻性研究中注意到病毒感染后宿主防御及肺损伤，而呼吸道合胞病毒（RSV）在COPD患者中的检出率逐渐增高；我们假设RSV/TLRs信号通路诱导COPD异常持续的自身免疫应答，本课题旨在从临床上寻找RSV感染和机体免疫反应依据，检测肺上皮细胞株中RSV/TLRs的免疫信号,研究结果将可能揭示COPD这一疑难疾病的新机制。

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a globally important cause of cripple and death. It has brought large amount of growth and ongoing difficulties of social and economic burden to mankind. But it's depressing that the pathogenesis of COPD is still unstated. Once the inflammatory response was activated, it would be difficult to terminate. What's worse, the existing treatment is not effective to slow the progression of the disease. Thus, it is urgent to explore the pathogenesis of COPD. Toll-like receptors (TLRs) is a natural immune receptors in human, and it has confirmed that a variety of TLRs play an important role in inflammation of COPD. The mechanism of TLRs-induced immune response is also aroused attention increasingly. Recently, a prospective study of the risk factors for COPD revealed that virus infection resulted in host defense and lung injury. And furthermore, respiratory syncytial virus (RSV) detection rate increased in patients with COPD. We hypothesize that the RSV/TLRs signaling pathway induced abnormal sustained immune response in COPD. This study aims to look for evident of RSV infection and the immune response in clinical trials and detect RSV/TLRs immune signal pathways in lung epithelial cells. It may uncover new mechanism of the complicated diseases.

一、研究背景：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是严重危害人类健康的常见慢性病，全球发病率、致残率及社会经济负担逐年加重。近年来愈来愈多的研究表明COPD患者气道中存在病毒感染，而在免疫调控中起关健作用的 Toll样受体可能参与其中。因此，研究呼吸道合胞病毒对Toll样受体信号的影响对阐明COPD的发病机制具有重要价值。二、主要研究内容：本研究将从临床及体外实验探讨RSV感染干预下COPD发生发展、炎症过程以及临床征象之间的相关性，并研究TLRs介导免疫反应，可能揭示COPD发病的免疫损伤新机制。三、重要结果及关键数据：1、纳入对象：10名正常组志愿者，20名AECOPD患者。2、AECOPD患者痰液中RSV检测率为20%。3、RSV感染与AECOPD的关系：在肺功能方面，RSV检出组FEV1占预计值的百分比（37.43±9.89）、FEV1/FVC（56.91±7.35）较未检出组FEV1占预计值的百分比（56.05±15.1）、FEV1/FVC （63.94±3.68）低，具有统计意义。4、实时定量聚合酶链反应结果：AECOPD组TLR3mRNA（38.72±26.25）较正常对照组（18.35±12.74）明显升高，且具有统计学意义。检出RSV的AECOPD组痰液中TLR3mRNA（48.66±27.64）较对照组痰液中TLR3mRNA（18.35±12.74）明显升高，具有统计学意义。未检出RSV的AECOPD组痰液中TLR3mRNA（36.24±26.21）较对照组痰液中TLR3mRNA（18.35±12.74）高，具有统计学意义。5、TLR3与AECOPD严重程度有关：发现痰液中TLR3mRNA增加与评价AECOPD严重程度的FEV1占预计值的%的减低有关（P=0.03 r=-0.48）。6、RSV感染A549肺上皮细胞后TLR3mRNA表达增加。7、RSV感染A549细胞后TLR3、IRF3蛋白表达增加。8、RSV感染后IRF3向细胞核内转移且增多。9、RSV 感染A549细胞后INF-β、IL-6蛋白表达增高。四、科学意义：通过体内及体外实验证明，TLRs介导的免疫反应参与抗病毒作用，揭示免疫损伤可能是COPD新的发病机制，为这一多发、疑难疾病的防治提供新的新的基因治疗靶点以及为新药的开发奠定分支基础。