肿瘤多药耐药（MDR）是肿瘤化疗失败的重要原因，寻找肿瘤MDR 逆转剂是肿瘤化疗领域的重要课题之一。申请人前期制备的烷氧基联苯化合物通过抑制P-糖蛋白（P-gp），增加药物在耐药细胞内的聚集，从而有效逆转肿瘤MDR。近据报道，一氧化氮（NO）通过调控多个与肿瘤MDR 发生密切相关的信号通路逆转肿瘤MDR。根据系统生物学、网络药理学理论，同时作用于多个致病靶点、信号传导通路，可以有效治疗发病机制复杂的疾病。基于此，本项目在前期的研究基础上，利用药效团及骨架迁越等理论，将释放NO的结构片段引入到烷氧基联苯母体结构中，制备NO供体型化合物作为新型肿瘤MDR逆转剂。该逆转剂在体内经酶或非酶作用，释放出NO调控肿瘤MDR相关信号通路分子NF-κB及HIF-1α，同时释放出的烷氧基联苯母体发挥P-gp抑制作用，进而从多个途径逆转肿瘤MDR，为开发具有多重作用机制的新型肿瘤MDR逆转剂奠定坚实基础。

The emergence of multidrug resistance (MDR) is regarded as the major barrier to successful chemotherapy in cancer patients. Discovering MDR reversal agents is one of the most important project in the cancer chemotherapy field. Previous research showed that alkoxylbiphenyl derivatives could increase accumulation of antitumor drugs in multidrug resistant cells by inhibiting P-gp efflux function, thus reversing MDR. Recent reports displayed that Nitric oxide (NO) exhibited potent chemosensitizing activity by inhibiting key transcription factors associated with MDR. In addition, systems biology and network pharmacology have revealed that multi-target drugs could be more effective in patient with complex disease than single-target and highly specific agents. With these in mind, a series of NO-donating alkoxylbiphenyl derivatives were designed as novel MDR reversal agents according to “pharmacophore” and “scaffold hopping” principles. These MDR reversal agent could release NO and alkoxylbiphenyl in the presence of enzymes, receptors or transport proteins overexpressed in tumor, and reverse MDR by regulating signaling pathways implicated in cancer drug resistance and tumor proliferation as well as inhibiting P-gp. The purpose of the project is to develop novel MDR reversal agents with multiple action mechanisms, which could overcome MDR effectively.

肿瘤多药耐药（MDR）是肿瘤化疗失败的重要原因，寻找新型的抗肿瘤MDR分子是肿瘤化疗领域的重要课题。本项目以联苯双酯为先导物，利用药物设计的拼合原理，制备了NO供体型烷氧基联苯类衍生物。体外活性研究发现，该类化合物对高表达P-gp的耐药白血病K562/A02细胞及敏感的K562细胞均具有显著的增殖抑制活性。其中7a的抗肿瘤活性最高，IC50分别为0.55和0.69 μM。值得注意的是，7a的活性显著强于其NO供体片段和母核部分，提示该类化合物的抗耐药肿瘤活性可能源自NO供体和母核的协同作用。Griess 法检测发现，NO供体型烷氧基联苯化合物均能释放NO，且释放量和抗肿瘤活性成正相关。加入NO清除剂或去除7a的NO供体片断后，活性显著下降，提示NO在抗耐药肿瘤活性中发挥重要作用。体内活性研究发现，7a显著抑制耐药肿瘤K562/A02细胞在小鼠体内的增殖（抑制率为51.2%），且作用强于阳性对照药物阿霉素。作用机制研究发现，化合物7a产生的高浓度NO可以硝化线粒体蛋白（细胞色素C）酪氨酸残基，进而改变了线粒体蛋白的功能。Western blott法检测发现，7a可以抑制与肿瘤细胞增殖及耐药密切相关的信号通路关键因子，如NF-κB、HFI-1α、Akt、ERK等的表达。上述研究结果为NO供体型药物分子在克服肿瘤MDR中的应用奠定了研究基础。此外，利用药物设计的骨架跃迁原理对联苯双酯的酯基进行结构改造，设计并制备了烷氧基二苯并吖庚因、烷氧基联苯查尔酮和烷氧基联苯C5-姜黄素衍生物，活性研究发现部分化合物通过抑制耐药蛋白P-gp等的功能进而克服其介导的肿瘤MDR。 在本项目资助下，共发表研究论文7篇，其中SCI论文5篇，最高IF = 6.259（Journal of Medicinal Chemistry）。申请中国发明专利1项。培养硕士研究生2名。