二苯甲酮衍生物（BPs）是一类具有显著抗HIV耐药性的逆转录酶（RT）抑制剂。前期结构修饰获得了Ami-BPs、Nap-BPs、Eth-BPs、Hid-BPs等系列高活性、低毒性化合物。近期，基于药效团骈合的多靶点药物设计策略，首次在BPs的C-4位（C环）引入整合酶（IN）抑制剂的β-二酮酸（DKA）药效团，获得了一类全新结构的RT和IN双效抑制剂BPDKAs，初步活性研究揭示此类分子不仅对HIV-1 RT有强的抑制作用（纳摩尔级），且对HIV-1 IN也显示出微摩尔级活性，效果优于已报道的双效抑制剂，其与HIV可能存在独特的作用机制。本申请拟采用Docking、MOE等手段，分析BPDKAs的作用机理，用3D-QSAR等方法研究其构效关系，并依此理论深入改造BPDKAs的A环、B环及二者连接基，通过系统评价它们的活性、毒性和抗耐药性，旨在开发具有我国自主知识产权的抗AIDS药物。

Benzophenone derivatives (BPs) as the novel NNRTIs were potent to inhibit both wild type and clinical mutant type HIV viruses. Our modifications on this template have led to the identification of several active BPs inhibitors, such as Ami-BPs, Nap-BPs, Eth-BPs and Hid-BPs. Recently, by introduing the IN pharmachore diketoacid to the C-4 position(C-ring)of BPs based on the pharmacohore-merged design strategy,we obtained a new chemtype of HIV RT and IN dual inhibitors, BPDKAs. The preliminary biological evaluation revealed that these compounds not only had nanomolar anti-HIV RT activity,but also possess anti-HIV IN activity. They are more active than the reported dual inhibitors and may bind with HIV in special mechanism.In this application, we will explore the binding mechanism of the BPDKAs with HIV virus using Docking metdod, and analysize their structure and activity relationships employing the 3D-QSAR approach. With these studying results, furher potential dual HIV inhibitors of this scaffold will be desigend and synthesized. By deeply optimizing the A-, B-rings and the linker between them, and systematically evaluating their anti-HIV activity, toxicity, and anti-HIV resistance, we except to identify more effective anti-HIV drugs with independent intellectual property.

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)引起的重大传染性疾病，HIV病毒复制过程中，逆转录酶 (Reverse Transcriptas, RT)和整合酶（Integrase, IN）起着重要作用，是开发抗HIV药物的重要靶点。针对HIV复制过程中的两个或多个环节设计双靶点或多靶点HIV抑制剂是开发新型高效抗HIV药物的有效途径。 本项目主要完成的工作、结果及重要数据如下：1）基于药效团骈合的多靶点药物设计策略，并借助计算机辅助药物设计手段，设计了多系列新型HIV 抑制剂，其中具有二苯甲酮分子（BPs）中与RT酶结合的A、B、C三芳环基本骨架，且在该骨架C环含有IN酶抑制剂的药效团，所获得的BPDKAs分子具有较强的HIV RT和IN双效抑制剂；2）基于前期探索的目标分子的合成路线，合成了新设计的目标分子，合成过程兼具考虑了原料来源及成本、收率、环保等因素，确定了最佳的实验条件，并借助NMR、LC-MS等仪器分析确立了目标分子的结构；3）分子水平和细胞水平的活性测试发现部分BPDKA分子能够在纳摩尔级抑制HIV-1 RT，且也能够在微摩尔级别抑制HIV-1 IN酶，是有效的双靶点抑制剂，细胞水平的评价结果表明，此类分子能在亚微摩尔级别效抑制HIV-1 细胞活性；4）选取代表性目标分子BPDKAs，借助DOCK和MOE软件，模拟与HIV-1 RT 和IN的结合模式，发现上述分子通过氢键作用，π-π堆积等作用力，与HIV RT和IN形成干扰作用，并确证二酮酸片段对抑制HIV活性的重要作用，为下一步的结构改造提供理论依据。 本项目除了完成目标分子的抗HIV效果筛选，还拓展了在其它治疗领域的应用，对合成的分子进行了抗肺癌和白血病活性筛选，发现二苯胺基嘧啶类骨架具有非常强的抗肿瘤效果，并深入进行了抗肿瘤效果的评价，发现了部分明显优于上市同类机制药物的分子，这些研究累计发表论文11篇，申请授权中国专利1项（ZL201610341300.5），培养2-4名新药开发的人才，这些为项目的再研究提供了思路，总之本项目为新型抗艾滋病药物的研发提供借鉴。