Stat3基因突变引起的遗传性疾病伴有明显的骨质疏松症，而且药物治疗Stat3突变引起的骨质疏松症的效果不够明显。申请人通过建立骨骼细胞中Stat3基因敲除小鼠模型模拟人骨骼细胞中Stat3基因突变的情形，发现Stat3基因敲除小鼠不仅具有明显的骨质疏松表型，而且Stat3基因敲除小鼠机械刺激引起的新骨形成受到明显抑制。申请人通过研究发现Stat3能响应和传递运动产生的机械刺激信号，成骨抑制蛋白Sclerostin很有可能是Stat3信号通路调控的下游基因。申请人结合前期研究成果推测：成骨抑制蛋白Sclerostin在Stat3基因敲除骨细胞中表达量增加是造成其新骨形成受到明显抑制的重要原因。本项目将探索运动锻炼产生的机械刺激促进新骨形成的分子机制，同时有望为治疗Stat3突变造成的骨质疏松症提供精确的药物治疗靶点。

Human genetic disease caused by Stat3 mutations is accompanied with osteoporosis. While the efficacy of medication towards osteoporosis caused by Stat3 mutations is not that significant. The applicant has established bone-cell-specific Stat3 knockout (KO) mouse model to mimic the human Stat3 mutations in bone cells. The applicant not only found that Stat3 KO mice presented apparent osteoporosis phenotype, but also Stat3 KO mice showed significant inhibition of mechanical stimulated new bone formation. The applicant discovered that Stat3 can response to mechanical stimulation and transduce the mechanical signal. Bone formation inhibitory protein Sclerostin might be the down-strain gene regulated by Stat3 signaling pathways. Based on the preliminary research results, the applicant proposes that the increased expression of Sclerostin is the important reason why the new bone formation is significantly inhibited in Stat3 KO osteocytes. This research project will explore the molecular mechanism of new bone formation caused by exercise-generated mechanical stimulation. Meanwhile, it will hopefully provide precise medication target of osteoporosis caused by Stat3 mutations.

根据国际骨质疏松基金会发布的《中国骨质疏松白皮书》，截至2009年，我国至少有6944万人患骨质疏松症，另有2.1亿人骨量低于正常标准，存在骨质疏松的风险；我国50岁以上的人群中骨质疏松症总患病率为15.7％，而随着老龄化社会进程的加快和人口寿命的延长，这一比例还将逐步增加。骨质疏松症已经跃居中国第四位常见慢性疾病，同时也是中老年最常见的骨骼疾病。然而导致骨质疏松的具体原因尤其是其细胞分子病理机制尚未完全探明。从新的角度开展对骨质疏松的细胞分子机制的研究将能为进一步阐明其发病机理过程和治疗提供强有力的理论支撑。近年来有研究发现Stat3基因突变引起的遗传性疾病伴有明显的骨质疏松症，而且常见药物治疗Stat3突变引起的骨质疏松症的效果不够明显。在前期研究中我们通过建立骨骼细胞中Stat3基因敲除小鼠模型模拟人骨骼细胞中Stat3基因突变的情形，发现Stat3基因敲除小鼠不仅具有明显的骨质疏松表型，而且Stat3基因敲除小鼠成骨细胞功能受到抑制同时破骨细胞功能得到明显增强。通过本项目的实验研究我们进一步发现成骨细胞和骨细胞中Stat3表达降低和功能受到抑制会导致细胞凋亡的显著增多。主要表现在Stat3表达降低和功能受抑制后促进细胞凋亡表达蛋白P21、P27、P53、Cleaved-Caspase3、Cleaved-Caspase8、Cleaved-Caspase9、Bak、Bax表达明显增加，同时抑制细胞凋亡蛋白Survivin、CyclinD1、Bcl-xl、Bcl-2表达明显减少。通过流式细胞实验检测确认Stat3功能受抑制后骨细胞的凋亡水平明显升高。成骨细胞和骨细胞凋亡不仅会导致骨骼成骨功能的降低还会刺激破骨细胞的数量增多和功能增强。本项目研究表明Stat3基因突变引起骨质疏松很有可能是由于成骨细胞和骨细胞凋亡显著增加所导致的病理生理结果。通过继续探索Stat3基因突变和功能受抑制条件下成骨细胞、骨细胞、破骨细胞之间的交互作用能更加有效阐明其导致骨质疏松的细胞分子病理机制。有望为治疗Stat3突变或失活造成的骨质疏松症的预防和治疗提供新的思路。