心肌纤维化是高血压心肌重构的主要病理改变，其中成纤维细胞转分化为肌成纤维细胞是心肌纤维化的关键环节，但其调控机制尚未阐明。既往研究表明转录因子KLF11可能通过调节成纤维细胞转分化，在心肌纤维化过程中发挥重要作用。我们的前期研究提示Sirt3可影响KLF11的乙酰化水平。因此，我们提出以下假说：Sirt3去乙酰化修饰的KLF11可能通过抑制成纤维细胞转分化，减轻心肌纤维化，最终逆转心肌重构。为了验证这一假说，本实验通过小鼠高血压模型以及血管紧张素Ⅱ(AngII)诱导心肌成纤维细胞，探讨Sirt3去乙酰化修饰的KLF11对心肌成纤维细胞转分化的调节作用及信号转导机制；本研究可望通过研究心肌成纤维细胞转分化的深层次机制，为高血压心肌重构的早期防治提供新的靶点和思路。

Myocardial fibrosis is the main pathological change in hypertension-related myocardial remodeling, of which myocardial fibroblasts transdifferentiation is determined to be the key factor. However, the regulatory mechanism so far is still poorly understood. Previous studies have suggested that KLF11 plays an important role in myocardial fibrosis through regulating fibroblasts transdifferentiation. Our preliminary research suggests Sirt3 can influence the acetylation level of transcription factor KLF11. Therefore, we hypothesize that KLF11 deacetylated by Sirt3 may inhibit fibroblasts transdifferentiation to alleviate myocardial fibrosis and left ventricular remodeling. To test this hypothesis, we will investigate the role and mechanism of deacetylated KLF11 in myocardial fibroblasts transdifferentiation by hypertension model and AngII-induced fibroblast. This study will reveal the deep-level mechanism of fibroblasts transdifferentiation and provide novel control strategies for hypertension-related myocardial remodeling.

心肌纤维化是心肌重构中不容忽视的发病环节和病理标志，现已证实，在心肌纤维化进程中，成纤维细胞转分化为肌成纤维细胞始终是一个关键和共同的环节。因此，深入研究成纤维细胞转分化的发生机制，寻找减轻心肌纤维化的关键靶点，已成为目前防治高血压心肌重构亟待解决的关键问题。目前研究表明，Sirt3广泛存在于线粒体和细胞核中，在脂肪酸氧化及维持细胞ATP水平方面发挥重要作用，参与能量产生、底物代谢、ROS清除等多种细胞内通路的调节。Krüppel样因子家族(Krüppel-like factors，KLF)成员KLF11在细胞增殖、凋亡、衰老、迁移粘附和血管生成等过程中均发挥重要作用，并作为一种潜在的促纤维化因子受到广泛关注。本项研究通过皮下埋置AngII微量泵构建小鼠高血压模型，Sirt3敲除小鼠与野生型小鼠相比表现为明显加剧的高血压心肌纤维化。同时我们成功分离小鼠乳鼠心肌成纤维细胞，并发现Sirt3敲除可以促进成纤维细胞转分化及多种纤维化标志物的表达，提示Sirt3在心肌纤维化中的保护作用与其对成纤维细胞转分化的作用密不可分。此外我们的研究证实，在成纤维细胞和肌成纤维细胞中，KLF11是Sirt3的一个直接靶基因，且TGF-β是KLF11参与Sirt3介导的细胞事件的重要下游分子。我们的研究结果表明，Sirt3/KLF11/TGF-β是调节高血压心肌成纤维细胞转分化的重要信号通路，这一发现将为我们进一步认识心肌纤维化的分子机制和以心肌纤维化为病理基础的心血管疾病的临床治疗提供一个新的思路。