神经干细胞的发现是近年来神经科学领域研究的重大突破，已成为近期研究的热点，目前对神经干细胞增殖分化调控机制的研究已成为神经干细胞领域最受关注的研究重点之一。在前期研究工作中，我们发现了一个小分子化合物AICAR（5-氧基眯唑-4-甲酰胺核苷酸, 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-D-ribofuranoside）对神经干细胞的增值与分化有明显的调控作用。在下一阶段的研究中，我们期望通过AICAR这个具有核苷结构的小分子化合物将在代谢领域重要的调节蛋白AMPK信号通路以及作为胞内能量分子AMP与神经干细胞的增殖分化联系在一起，重点解决AICAR引起的神经干细胞分化及增殖抑制与AMPK相关通路及胞内AMP间的关系问题，使我们对调控神经干细胞增殖分化机制的理解更加深入和全面。

在本项目研究中，我们发现小分子化合物AICAR通过下调胞内cyclin D及磷酸化Rb阻断神经干细胞分裂周期。腺苷激酶抑制剂ITU、AMPK特异性抑制剂compound C及无活性突变形式DN-AMPK过表达能一定程度阻断AICAR作用，这表明其抑制增殖作用可能依赖于AMPK激活。低糖作为一种生理性能量缺乏刺激，也能激活神经干细胞AMPK，下调cyclin D及Rb磷酸化水平引起其周期阻滞于G1/G0期，抑制神经干细胞增殖。该作用也能一定程度被compound C及DN-AMPK过表达所逆转，这也揭示了AMPK可能在外界能量匮乏环境下调控神经干细胞增殖中发挥重要作用。我们建立了线粒体膜电位小分子调节剂筛选模型，通过对国家新药筛选中心化合物库进行筛选，获得了一系列线粒体调节剂。在逐步完善的胚胎11天原代神经干细胞筛选模型上，我们发现部分线粒体调节剂可明显调控神经干细胞命运，这也再次验证了AICAR-AMP及其相关能量代谢小分子确实可能调控神经干细胞命运。进一步利用线粒体调节剂探讨能量水平对神经干细胞的影响，将使我们对微环境调控神经干细胞命运机制的理解更加深入和全面。