肥胖症是一种危害严重的代谢异常性疾病，现有减肥药不同程度存在各种问题。新近发现作用于黑皮质素系统主要是黑皮质素受体-4(MC4R)的减肥药，由于能通过改变动物摄食行为而安全降低体重、预防肥胖，临床应用前景被普遍看好。国外目前该类研究尚处于临床前，国内未见相关报道。对黑皮质素作用系统的深入研究表明，黑皮质素受体(MCR)激动剂可能通过中枢及外周两种途径来影响食欲及能量代谢，并且中枢与外周脂肪细胞上均存在多种受体亚型，因此在MC4R起主要作用的同时其他亚型必然担当辅助调节作用，然而此方面的研究报道很少，而搞清这一点对于阐明黑皮质素系统与肥胖发生关系以及研发效果更好的新型靶向MCR的减肥药物具有重要意义。因此本课题拟采用新的思路，在首先对前期研究获得的5个MCR激动剂对摄食与体重的影响进行研究的基础上，进一步分析其受体亚型选择性与作用机制，为基础理论研究和新作用靶点药物研究提供直接的实验依据。

靶向黑皮质素受体-4的激动剂用于减肥作用的研究近年来备受关注，然而其作用机制以及其他受体亚型在其中可能担当的角色尚不清楚。本研究在前期研究的基础上对本所合成的数个多肽类化合物的受体作用机制及体内药理学活性进行了详细的研究。结果显示，1)由于受体亚型之间结构的相似性，所得到的几个亲和力较高的化合物均为非选择性黑皮质素受体激动剂；2)采用黑皮质素受体非选择性激动剂能有效地抑制肥胖动物食欲、降低其摄食与体重；3)黑皮质素受体激动剂可有效调节肥胖动物糖脂代谢，调节瘦素、胰岛素分泌，由此参与调节体内能量平衡；4)使用黑皮质素受体激动剂同样不可避免地会出现停药后摄食与体重反弹的现象，值得引起注意；5)在体外M/D/I诱导分化的小鼠脂肪细胞上主要表达两种黑皮质素受体亚型，受试化合物与黑皮质素受体内源性激动剂均不能影响脂肪细胞瘦素分泌能力和脂肪酸合成酶活性，提示其作用可能主要通过中枢机制，相对来说外周机制不占主要地位。未来可能仍需对黑皮质素受体4的靶向性制剂进行深入研究，以期尽可能地降低其毒性与副作用。