成年动物脑神经发生对许多临床疾病的恢复具有重要意义。现有研究显示磷酸二酯酶4（PDE4）对抑郁症等精神行为和学习记忆有明确的调节作用；PDE4抑制剂已经用于抗抑郁和脑缺血的治疗。本研究拟采用离体成年海马神经前体细胞培养和整体脑损伤模型及PDE4基因敲除小鼠，观察脑损伤后成年鼠海马齿状回神经发生的时间及空间规律、新生神经元的纤维联系及功能；探讨脑损伤后成年大鼠脑神经发生与PDE4的关系，明确脑损伤后成年鼠海马齿状回神经发生的细胞信号转导机制，并在此基础上进一步观察现有PDE4抑制剂和有关中药提取物在脑损伤后对神经发生的影响，以期揭示PDE4抑制剂对脑损伤的治疗和改善学习记忆的药理作用机制。

背景：咯利普兰可显著抑制磷酸二酯酶4（PDE4），从而改善药理学及遗传学诱导的学习记忆障碍。相比之下对于PDE4在脑缺血再灌注诱导的学习记忆障碍中的调节作用及机制的研究较少。主要研究内容：以大鼠局灶性脑缺血、全脑缺血再灌注及β淀粉样蛋白诱导的损伤为动物模型，观察咯利普兰对脑组织病理学改变、学习记忆障碍的保护作用，并在此基础上探讨PDE4抑制剂的作用机制。对大鼠海马组织PDE活性进行检测并体外培养海马神经祖细胞，观察咯利普兰对细胞增殖及分化的影响以及观察咯利普兰对细胞形态以及细胞活力的影响。重要结果：PDE4抑制剂均显示了很好的保护三种脑损伤的作用。这可能与咯利普兰能够抑制PDE4活性从而升高cAMP有关。另外，研究表明咯利普兰对海马神经元及PC12细胞缺氧/再给氧损伤具有保护作用，并能够促进神经祖细胞的增殖并更多的向神经元方向分化，补充损失的神经细胞，从而对缺血性损伤性脑组织表现出较大的修复作用。意义：阐明了脑损伤诱导的学习记忆障碍与神经元的损伤可能与损伤引起了PDE4水平的升高密切相关。并证明了其可能作用机制。PDE4可能是脑损伤认知障碍的治疗新靶点。