课题组在前期研究基础上，结合多环芳烃暴露的遗传与表观遗传效应最新研究成果，采用1:1病例-对照研究设计，收集肺癌病例与对照各200例的资料。分析肺癌组织、癌旁正常组织和外周静脉血中BPDE-DNA加合物、代谢酶基因多态性（CYP1A1和GSTM1）、基因突变（Kras和p53）和基因甲基化（ACSL3、p16和MGMT）与肺癌发病的关系。将高效能的参数与非参数多因素分析模型相结合，分析多环芳烃暴露相关多个因素对肺癌发病的交互影响。首次阐明ACSL3甲基化与肺癌发病的关系，尤其是BPDE-DNA加合物与ACSL3甲基化对肺癌发病的交互影响。阐述肺癌发病过程中BPDE-DNA加合物、ACSL3甲基化与其它肺癌相关基因多态性、突变和甲基化的关系，探讨DNA加合物和ACSL3甲基化在肺癌病因机制网中的相对重要性。为建立肺癌早期筛查诊断指标体系、确认肺癌高危人群、制订肺癌有效防治措施，提供科学依据。

肺癌发生是环境因素、遗传和/或表观遗传共同作用的复杂疾病。与遗传突变密切相关的BPDE-DNA加合物与抑癌基因甲基化等多个因素间关系及其对肺癌发病过程影响机制至今不清楚。本研究旨在阐明BPDE-DNA加合物、抑癌基因甲基化与基因突变对不同临床特征肺癌发病的交互影响。对肺癌病例与对照各200例的资料分析表明：肺癌吸烟患者BPDE-DNA加合物浓度明显高于肺癌不吸烟患者（P=0.012）；GSTM1缺失型个体DNA加合物水平高于5.0加合物/108核苷酸时，患肺癌的危险性会增加（OR =1.99，95%CI ：1.01-3.91）；CYP1A1突变型吸烟者形成高水平DNA加合物的危险明显高于CYP1A1野生型不吸烟者（P =0.046）；GSTM1缺失型吸烟者形成高水平DNA加合物的危险性比GSTM1功能型不吸烟者增加（OR =2.43，95%CI:1.07-4.52）。CYP1A1突变型肺癌p53突变与p16甲基化具有显著的交互作用(p=0.047)。多因素调整后，发现吸烟者MGMT甲基化与p53突变有关，OR值为9.51（95%CI：1.23-73.79）。未发现吸烟、DAPK和TIMP-3甲基化及p53突变之间存在交互作用。显示基因突变与基因甲基化相关，尤其是RAR？与MGMT基因甲基化。另外，40包年的吸烟者BPDE-DNA加合物危险性最高（OR=4.21, p<0.01）。我们首次观察到BPDE-DNA加合物与抑癌基因甲基化间没有关系，包括鳞状细胞癌、腺细胞癌及其它型癌。 总之，吸烟不仅与BPDE-DNA加合物水平增加有关而且与p16 和 DAPK 高度甲基化有关，但是，BPDE-DNA加合物与抑癌基因甲基化无关，表明BPDE-DNA加合物及抑癌基因甲基化在非小细胞肺癌发病过程中是各自独立作用的危险因素。