骨骼肌脂毒性机制和2型糖尿病胰岛素抵抗密切相关，其中胆固醇调节元件结合蛋白-1 c（sterol regulatory element-binding protein 1c，SREBP-1c）是控制脂肪酸合成的转录因子，而胰岛素是调节其表达的重要机制之一。我们前期研究提示，SREBP-1c参与了胰岛素早期治疗后2型糖尿病大鼠骨骼肌胰岛素抵抗及脂毒性的改善，目前国内外研究对SREBP-1c对骨骼肌胰岛素信号系统的作用及机制并不明确。因此，本课题拟进一步从细胞和动物整体水平研究SREBP-1c与骨骼肌胰岛素抵抗的关系和作用分子，以及胰岛素调控骨骼肌SREBP-1c表达的分子靶点，研究SREBP-1c是否从直接影响胰岛素信号传导和促进脂质过多合成两方面促进骨骼肌脂毒性发展。本课题有助于我们更好理解和糖尿病、肥胖等代谢性疾病相关的能量代谢转录调节机制，并为发现胰岛素抵抗的特异性治疗靶点奠定基础。

胆固醇调节元件结合蛋白-1 c（SREBP-1c）作为控制细胞内脂肪酸合成的转录因子，是调控细胞内脂质含量而参与胰岛素抵抗发生的主要机制之一，但其是否直接影响骨骼肌胰岛素信号通路并不明确。为此，我们建立了高脂诱导胰岛素抵抗L6肌细胞模型，并通过转染技术在细胞水平上确定SREBP-1c调控肌细胞胰岛素信号通路的目标分子及作用。结果发现，高脂促进L6肌细胞SREBP-1c表达并转位入核，胰岛素受体底物-1（IRS-1）基因和蛋白表达下调，丝氨酸磷酸化p-IRS-1 (Ser636/639)蛋白表达上调，胰岛素刺激的p-Akt (Ser473) 磷酸化能力下降。过表达SREBP-1c腺病毒转染L6肌细胞抑制了IRS-1基因和蛋白表达以及p-Akt蛋白磷酸化，胰岛素信号通路受损。染色质免疫共沉淀（CHIP）研究进一步发现SREBP-1c可与IRS-1启动子包含SRE序列区结合。本研究在国际上首次发现SREBP-1c具有直接调控骨骼肌细胞胰岛素信号的作用，拓展和更新了SREBP-1c参与胰岛素抵抗发生、调控糖脂代谢的双向性作用机制，也为研发改善胰岛素抵抗的特异性治疗靶点奠定了良好基础。