幽门螺杆菌（H.pylori，Hp）是诱发胃癌的Ⅰ级致癌因子。Hp细胞毒素相关蛋白A(CagA）被认为是主要毒力因子， CagA在细胞内通过磷酸化或非磷酸化的方式，参与多条信号途径，影响细胞的增殖、凋亡和分化等生物学功能，但目前所发现的信号途径还不足于充分说明CagA致胃癌的分子机制。因此，有必要利用分子肿瘤学的研究成果进一步挖掘CagA诱发胃癌的重要信号转导途径及其调控元件。Runx3是一种抑癌基因并具有转录因子活性，在胃癌发生中起关键作用。申请者首次发现CagA可以明显抑制胃粘膜上皮细胞中Runx3基因的表达，本研究拟在前期工作基础上利用信号转导途径抑制剂抑制不同的信号途径来探讨CagA调节Runx3表达的信号转导通路，然后利用DNA缺失、报道基因、荧光素酶活性检测、定位突变及细胞转染等方法解码CagA调节Runx3的调控元件，为幽门螺杆菌诱发胃癌的分子机制提供进一步的依据。

幽门螺杆菌（H.pylori，HP）是诱发胃癌的Ⅰ级致癌因子。Hp细胞毒素相关蛋白A(CagA)被认为是主要毒力因子， CagA在细胞内通过磷酸化或非磷酸化的方式，参与多条信号途径，影响细胞的增殖、凋亡、分化、侵袭转移等多种生物学功能，通过本研究我们发现在胃粘膜上皮永生化细胞GES-1中，CagA可以明显下调与胃癌发生密切相关的肿瘤抑制因子Runx3的表达，CagA对Runx3的这种调控作用是依赖于其C末端酪氨酸残基的磷酸化修饰，我们进一步探讨了CagA抑制Runx3的分子机制及信号途径，结果表明：CagA可以明显抑制Runx3的启动子活性，PI3K、p38、MEK以及Src信号通路参与CagA抑制Runx3的表达，NF-κB不参与该过程，我们还探讨了在Runx表达缺失的AGS细胞中，CagA对与胃癌发生密切相关的癌蛋白CIP2A的调控，结果表明：CagA可以明显上调CIP2A的表达，而且CagA对c-myc蛋白的调控作用部分的通过CagA 上调CIP2A实现的。本项研究阐明了CagA致胃癌发生的作用机理，并为靶向药物的开发提供重要的理论依据和线索。