白血病是儿童最常见的恶性肿瘤之一。研究显示白血病干细胞（leukemia stem cells,LSC）的自我更新直接影响白血病的治疗与预后。LSC自我更新能力受体内Notch、NF-κB、PI3K等信号调控，而调控这些信号的关键分子β-arrestin(βArr),能进入胞核调控组蛋白乙酰化,影响基因转录。课题组首次报道βArr调控PI3K信号促进肿瘤生长。在近期预实验中,又成功从儿童最常见的急性淋巴细胞白血病骨髓中分离出具CD34＋CD19＋bcr-abl+表面分子特征标志的LSC；且这些LSC-ALL细胞内βArr和β-Catenin基因表达,及其H4组蛋白乙酰化水平明显高于非LSC-ALL细胞，提示βArr可能在LSC表观遗传调控及发生发展中起重要作用。因此,我们拟从βArr为枢纽的多信号通路,LSC基因转录、自我更新多角度,探讨βArr调控LSC的表观遗传机制和白血病的发病机理。

白血病是儿童最常见的恶性肿瘤之一,白血病干细胞（leukemia stem cells, LSC）增殖直接影响其预后。前期研究提示信号分子β-arrestin1能影响肿瘤生长和调控基因乙酰化，但其在白血病，尤其对LSC作用未知。本项目成功从儿童急性淋巴白血病（ALL）骨髓中分选出CD34+CD38－CD19+标志的LSC群，发现其复制白血病的能力增强，且LSC中β-arrestin1表达增高，促进LSC增殖；抑制β-arrestin1表达增强PTEN和P16表达，抑制DNMT1、Hox-a9等表达，下调DNMT酶活性和PTEN甲基化。甲基化酶抑制剂DAC和Aza能明显抑制DNMT活性与克隆形成能力，推迟NOD/SCID小鼠发病及死亡时间；LSC核内β-arrestin1分布较对照细胞多，为甲基化抑制剂治疗白血病提供了理论支持。同时，本项目资助下，还发现β-arrestin1可调控基因组的表观遗传来影响慢性粒细胞白血病（CML）增殖。项目首次探讨了β-arrestin调控白血病与LSC的表观遗传机制，阐明了β-arrestin1介导的白血病发病机理，为寻找治疗新靶点奠定了理论基础。