癌症的发病与遗传及表观遗传变异、细胞与胞外微环境相互作用、及此后的物质转运和信号调控紧密相关，而膜转运机制是其中的重要部分，它对细胞受体等膜蛋白的胞内转运和信号调控起关键作用。近来发现转运蛋白具核和膜功能两栖性,在核中往往参与基因转录调控.最近的研究发现个别转运蛋白在响应环境信号司职于受体内吞后,直接转移进核,并与染色质重塑蛋白或转录因子结合调控下游基因转录.因此,这类膜转运蛋白本身即又表现为信号分子从而高效完成从胞膜到核内的信号转导以应答环境的改变.EHD2是一类新膜转运调控蛋白，具受体内吞及循环调节功能.我们发现EHD2特异表达于乳腺组织肌上皮细胞核内,癌变时则从核内消失而核外水平上升但总量下降.我们还发现EHD2在核外调控EGFR内吞和降解.本项目将深入研究EHD2的核质穿梭机制,基因转录调控机制及其本身的表观遗传特性,并阐述EHD2新型高效信号转导机制在乳腺病变中的作用。

本项目从新型膜转运调节蛋白EHD2入手，以乳腺肿瘤细胞为模型，从EHD2核质双重定位特性出发，运用基因突变和荧光成像手段较全面地阐明了其核质定位的结构基础，并着重研究了其在细胞核内的功能。转录报告系统分析表明EHD2具有潜在的转录调控活性，基因转录谱芯片分析显示EHD2表达变化参与调节包括肿瘤相关通路的多种分子通路。蛋白质组学分析表明EHD2可以与多种肿瘤相关因子发生相互作用，并对其中一个关键分子53BP1的相互作用及其生物学意义展开研究，发现EHD2可能是介导53BP1转运入核的重要分子，并可能籍此调节细胞DNA损伤修复和放射敏感性。另外，我们发现EHD2降表达细胞具有粘附性减弱而转化特性增强的趋势，同时在SCID鼠中成瘤性也增强，这些结果与EHD2在肿瘤中总体表达水平降低的现象一致，表明EHD2可能是一个新的抑癌基因。对EHD2肿瘤中低表达的影响因素分析表明，EHD2在乳腺癌中的表达缺失很可能与其启动子的甲基化等表遗传调控因素有关。最后，对侵润性乳腺导管癌的免疫组化数据统计分析表明EHD2与EGFR在肿瘤细胞中的表达水平具有显著的相关性，并与乳腺癌的远处转移存在一定关系。总之，通过本项目研究，我们对EHD2肿瘤生物学作用的分子与细胞生物学机制有了进一步的认识，EHD2可能通过在细胞核和细胞质中的双重生物学作用影响乳腺肿瘤的发生与发展。