作为最主要的表观遗传学变化之一，启动子DNA甲基化在抑癌基因的失活以及因此发生的肿瘤演变中发挥着重要作用。DNA甲基化因此不仅可以作为一种标记来发现新的抑癌基因，也可以用来监测肿瘤的进展。在过去几年中，本课题组发现和鉴定了若干个在胃癌和其他肿瘤中因DNA甲基化而灭活的抑癌基因，如RASAL、FBP1等。本项目将在此工作基础上，研究一个可能因DNA甲基化而在胃癌发生中表达下降的新抑癌基因（ZNF671）。通过分析DNA甲基化在ZNF671的灭活和胃癌发生中的作用，来明确该基因在胃癌发生中的调控机制及其临床意义。同时，我们将进一步分析该基因的生物学功能，来明确该基因的灭活在胃癌演变中的作用和生物学意义。最后，我们还将分析受ZNF671调控的靶基因和作用蛋白及其在胃癌发生中的作用，来阐明ZNF671肿瘤抑制作用的分子机理。本研究将加深我们对胃癌发生的认识，从而为更好的胃癌防治策略提供理论依据。

恶性肿瘤发生发展的不仅仅是细胞内各种基因突变的结果，更同表观遗传调控网络的紊乱密切相关。DNA甲基化修饰，作为DNA本身的化学修饰，是表观遗传调控网络的主要组成部分之一，在恶性肿瘤发生发展中起重要作用。在过去几年里，我们在恶性肿瘤发生过程中的DNA甲基化异常进行了深入研究，发现和鉴定了若干个新的因启动子区CpG岛DNA发生高甲基化而表达下降的抑癌基因，例如ZIC1、UCHL1等。我们前期利用基因表达芯片技术比较特异性去甲基化药物处理前后胃癌细胞的基因表达变化，发现了多个新的可能抑癌基因，如ZNF671 (zinc finger protein 671)等。这些基因在胃癌细胞中不表达，但在去甲基化药物处理后表达明显上调。我们在本研究中明确了ZNF671在胃癌细胞中的低表达是因为该基因的启动子区DNA发生了高甲基化，并发现ZNF671基因的启动子甲基化同幽门螺杆菌感染、Lauren分型和细胞分化等相关。而且ZNF671具有诱导细胞凋亡和肿瘤抑制功能。利用基因芯片技术发现了ZNF671的一些潜在靶基因，如ANXA6。该基因在胃癌中低表达，并且也同DNA甲基化相关；ANXA6可以抑制Ras/MAPK信号通路的活化和肿瘤细胞增殖；而ZNF671通过上调ANXA6表达来抑制Ras/MAPK信号通路，从而达到肿瘤抑制作用。