胰岛素抵抗是代谢综合征和2 型糖尿病等疾病发病机制中的关键环节。亮氨酸作为一种新的营养信号分子，可激活胰岛素信号传导途径、增强胰岛素反应性，成为膳食防治胰岛素抵抗的极有潜力的新亮点。本课题在建立高脂膳食诱导的胰岛素抵抗大鼠模型的基础上，通过膳食补充不同剂量的亮氨酸，阐明亮氨酸对胰岛素抵抗的影响并确定合适的剂量。同时运用免疫沉淀、免疫印迹以及siRNA干扰等分子生物学技术，结合原代骨骼肌细胞、脂肪细胞培养等体外实验技术，在整体水平、细胞水平和分子水平上，从mTOR-raptor/IRS-1/PI3-K/AKT以及新近发现的mTOR-rictor/PDK1/AKT 两条可能的信号传导途径深入揭示亮氨酸改善胰岛素抵抗的机理。本研究结果将为代谢综合征和2型糖尿病等代谢性疾病的预防和治疗提供新的思路和科学依据，对于寻求新的饮食防治策略和积极有效的分子靶点，有极大的理论价值和现实意义。

亮氨酸作为新的营养信号分子，与胰岛素抵抗及代谢性疾病的关系备受关注。本研究通过膳食分别给予正常大鼠和胰岛素抵抗大鼠不同剂量的亮氨酸干预24周，阐明亮氨酸对正常大鼠和胰岛素抵抗大鼠胰岛素敏感性的不同效应；同时通过原代骨骼肌细胞和肝细胞培养，观察亮氨酸对胰岛素在不同组织细胞的效应-骨骼肌葡萄糖摄取以及肝脏糖异生的影响，并进一步从亮氨酸调控的胰岛素信号通路揭示亮氨酸改善胰岛素抵抗的分子机制。动物实验结果表明，膳食补充正常摄入水平1、2、3倍剂量的亮氨酸均可显著改善胰岛素抵抗大鼠的胰岛素敏感性，对正常大鼠无明显影响；亮氨酸可显著改善胰岛素抵抗大鼠肝脏的氧化应激，显著降低肝脏糖异生特异性基因G-6-Pase和PEPCK的表达，抑制糖异生。机制研究发现，胰岛素抵抗时，亮氨酸可通过激活与mTORC1有关的胰岛素信号通路，显著增强原代培养骨骼肌细胞在胰岛素刺激状态下的葡萄糖摄取能力；亮氨酸在胰岛素存在条件下，可显著激活胰岛素信号分子Akt，并且首次发现亮氨酸调控胰岛素信号通路及抑制肝细胞糖异生的效应可被Gαi蛋白抑制剂PT及Gαi SiRNA所抑制，为营养素调控胰岛素信号通路的机制研究提供了新的线索。