分别在免疫增殖性疾病多发性骨髓瘤和T细胞相关自身免疫病中验证转录因子与免疫应答的负调控关系,发现:1)PPARg或ER激动剂可通过活化核受体PPARg或ER而阻止IL-6介导STAT3与其靶DNA结合,IL-6丧失针对多发性骨髓瘤的抗凋亡效应;2)AG-490或STAT6-decoy使活化的STAT6无法与靶DNA结合,失去IL-4转录效应而无法维持Th2状态;3)以上述研究为基础,发现disulfide benzonide 或ER-decoy可选择性阻断ER与靶DNA结合,阻止DNA转录,抑制人乳腺癌细胞成瘤.拟将肿瘤免疫逃逸与核转录因子免疫调控相结合,针对掌控肿瘤细胞可分泌负调性细胞因子群导致免疫逃逸的核转录因子设计STAT3和GATA3的Decoy-ODN,通过阻断STAT3和GATA3使肿瘤细胞分泌免疫负调性细胞因子群能力下降,促使肿瘤免疫逃逸微环境改变,有更好的免疫基因治疗效果

Tespa1是由项目负责人实验室发现和命名的一个在免疫细胞中特异性表达的信号分子。前期的工作表明其在TCR信号传导和胸腺T细胞阳性选择过程中发挥重要的调控作用。Tespa1的缺失会造成TCR信号减弱和胸腺T细胞发育缺陷。前期实验也发现Tespa1在肥大细胞和B细胞中有较高的表达，可能发挥潜在的调控作用。本项目主要的研究目的是阐明其在T细胞、肥大细胞和B细胞等免疫细胞信号传导中的功能和机制。在资助期间完成了预期计划，并取得了以下研究成果：1）通过质谱分析的方法寻找与Tespa1相互作用的蛋白，发现了其结合内质网上钙离子通道蛋白IP3R；2)发现Tespa1 能通过直接结合内质网上的IP3R将其招募到TCR受体附近并被磷酸化，使得其更有效地活化，因而促进TCR触发的胞内钙离子信号传导，指导胸腺T细胞的阳性选择；2）明确了在肥大细胞中，Tespa1通过和NTAL信号复合体相互作用，负调FceR介导的肥大细胞活化，并抑制肥大细胞介导的过敏性反应；3）发现了Tespa1在外周B细胞活化和抗体产生过程中起到关键作用，能通过促进CD40介导的辅助信号促进B细胞的活化和抗体介导的免疫反应。主要研究成果分别发表在Nature子刊Nature Communications和免疫学顶级期刊Journal of Experimental Medicine。未发表部分研究成果正在投稿过程中。项目完成人受邀在2016年全国免疫学大会上汇报了研究成果。这些研究成果揭示了免疫细胞信号传导的调控新机制，为现有T、B和肥大细胞活化及其信号传导的分子调控机制提供新的补充，并为阐明临床上相关疾病的发病机制和提供新的诊疗手段提供理论依据。