中文摘要
本研究拟在前期工作的基础上,以大鼠炎症损伤和肝癌模型及临床肿瘤患者为对象,采用染色质免疫共沉淀(ChIP)、双荧光素酶报告基因转染(LRGT)、qRT-PCR等分子生物学新技术, 与HPLC或LC-MS等药代动力学定量检测技术相结合的方法,考察苯巴比妥(CAR配体),二氧芑(AhR配体),5-氮胞苷(DNA甲基转移酶抑制剂)、乙烷硒啉(抗氧化抗肿瘤药), 及氨基胍(iNOS硝基化抑制剂)等,对异源物核受体CAR/AhR激活转录过程的关键环节如受体与靶基因DNA特定元件(启动子/增强子)结合、亚细胞定位、靶基因CYP3A与CYP2B表达、CYP3A及CYP2B酶活性表型的影响,以期寻找逆转非可控炎症恶变的更具特异性和选择性的药物新靶点。研究结果不仅可望为恶性肿瘤发生的病因学提出新的解释,亦可望为阐明异源物代谢过程中内质网氧化/硝化应激对CYP450酶系表观遗传调控机制提供新思路和实验依据。
