类风湿关节炎（RA）是一种发病率高、致残率高的慢性炎症性疾病。以滑膜炎症、滑膜增生，进而侵蚀软骨和骨为特征。抑癌基因p53在RA滑膜因基因突变而功能缺陷，导致成纤维样滑膜细胞（FLS）凋亡异常，被认为是RA滑膜增生和具有肿瘤细胞生长特点的主要原因。但是，野生型p53不能诱导体外培养的FLS凋亡，却能有效治疗小鼠胶原诱导关节炎（CIA）和IL-1β诱导兔膝关节炎，提示p53在RA靶组织- - 滑膜中的主要作用可能是抑制炎症、非诱导凋亡。本研究以人FLS和胶原诱导p53-/-和p53+/+小鼠关节炎模型为研究对象，试图证实"FLS中p53的作用独立于它对凋亡的调控，而是抑制信号转导通路激活和炎症介质产生，并且间接影响获得性免疫系统，进而全面控制滑膜炎症"的假说，以深入探讨p53在RA发生和发展中的作用机制，为未来p53应用于RA治疗的科学性和可行性提供理论依据。

p53是抑癌基因，在调节细胞增殖、DNA修复和凋亡等过程中起重要作用。P53的显性失活突变主要见于晚期类风湿关节炎（RA）患者的滑膜组织，可能导致促炎症细胞因子IL-6的异常产生。我们的研究显示p53显著抑制大鼠佐剂诱导的关节炎，侵润到滑膜的炎症细胞明显减少。而p53不能诱导滑膜成纤维细胞（FLS）凋亡，并且p53导入FLS后细胞周期停滞于G1期，p53对细胞增生的调控难以解释p53对关节炎的治疗作用，提示p53可能与炎症之间存在相互作用。进一步模拟RA的炎症环境，我们将促炎症因子IL-1β, TNFα和IL-17与人FLS体外共同孵育，炎症因子以剂量依赖方式显著降低p53的表达；利用p53 siRNA将p53从FLS中敲掉后再与IL-1β和TNFα孵育, 缺失p53的FLS表达的磷酸化IkB, p38, JNK和ERK显著增加, 并且产生大量的IL-6；而高表达p53的FLS下调了IkB, p38, JNK和ERK的磷酸化和IL-6的分泌，说明p53抑制FLS的信号转导和促炎症介质的分泌。进一步研究发现：抑制NF-kappaB, p38, JNK和ERK的活化能明显减少缺失p53的FLS产生IL-6，其作用与FLS过表达p53抑制IL-6合成相似。这些结果首次揭示p53通过抑制信号通路的活化直接调控滑膜成纤维细胞的炎症反应，也解释了RA滑膜p53突变等导致功能异常使滑膜炎症得以持续和促炎症因子持续增加。综上，p53是RA滑膜的关键分子，与信号转导通路相互作用，发挥了抑制炎症的重要作用，调控p53通路有可能成为RA的有效治疗策略。