糖基化终末产物（AGEs）是致糖尿病血管病变的关键物质，除了直接导致血管损伤外，还通过与受体结合激活细胞内的信号转导途径，间接引起一系列血管损伤效应，但机制尚未阐明。Na+/H+交换蛋白1（NHE1）不仅是细胞膜上重要的运输蛋白，而且NHE1的活化在细胞内多种信号转导系统中发挥关键作用。近年来发现，NHE1在糖尿病患者和动物中活性明显增加，且NHE1抑制剂能有效阻止糖尿病动物血管病变的发展，我们推测NHE1的活化可能是AGEs受体介导的内信号转导途径中的重要环节。本项目将从离体血管、在体动物模型，观察NHE1抑制剂对外源性AGEs所致血管损伤的影响，并在细胞和分子水平，通过AGEs致血管病变相关环节的研究，明确NHE1在AGEs受体介导的细胞内信号转导中的作用，为糖尿病血管病变的防治发现新的干预靶点，为开发和研制新药提供理论和实验依据。

背景与目的：糖基化终末产物（AGEs）是致糖尿病血管病变的关键物质， Na+/H+交换蛋白1（NHE1）的活化在细胞内信号转导中发挥关键作用。NHE1 在糖尿病人和动物中活性增加，该研究旨在探讨NHE1在AGEs 致血管病变中的作用及机制。结果：通过离体、在体实验，从整体、离体器官，细胞和分子水平首次证明了AGEs能抑制血管内皮依赖性舒张反应。NHE1抑制剂-Cariporide 能抵抗AGEs 引起的上述有害作用。AGEs可上调血管内皮细胞、平滑肌细胞（VSMC)、肾皮质细胞的NHE-1活性，诱导氧化应激。蛋白激酶C (PKC)及AGEs受体抗体能抑制AGEs诱发的NHE-1活化和氧化应激。AGEs致血管病变的细胞内信号通路可能通过AGEs激活AGEs受体，触发氧化应激反应，继而激活下游的PKC 、丝裂原活化蛋白激酶和/或转化生长因子（TGF- β1）等信号分子，导致胞浆膜NHE1活化和[Ca2+i] 浓度增加，致血管内皮损伤、VSMC 增殖，肾小球纤维化和肾血管硬化。该研究为糖尿病致血管病变提供了理论和实验依据，为其防治发现了新的干预靶点。