糖脂代谢紊乱及其造成的氧化应激是糖尿病等代谢性疾病的病因。转录因子ChREBP在糖脂代谢失常中过表达或功能增强，促进肝脏脂肪合成酶和胰岛β细胞凋亡相关基因TxNIP的表达。而肠激素GLP-1及其受体激活剂Ex-4可抑制TxNIP表达，但机制尚不清楚。此外，ChREBP促进TxNIP表达需核辅因子p300参与，而姜黄素是p300的抑制剂。我们假设：1）ChREBP促进脂肪合成酶基因转录也需要p300的参与。2）姜黄素、Ex-4分别通过抑制p300和促进ChREBP向核外迁移而阻断高糖对脂肪合成酶L-PK和TxNIP的转录诱导。我们拟用细胞、动物模型和人群研究验证以上假设，探讨 ChREBP通过刺激肝脏脂肪合成和胰岛β细胞凋亡两个通路介导高糖病理损伤的效应，并探讨姜黄素和Ex-4抑制ChREBP的分子机制。研究将有助于发现糖脂代谢性疾病新的药物靶点，并促进姜黄素和激素类防治药物的研发。

胰岛素抵抗是肥胖相关的代谢性疾病的核心致病机制，近年来研究显示，胰岛素抵抗与炎症信号的持续性激活、内质网应激、以及线粒体氧化应激及功能障碍密切相关。姜黄素是一种天然的植物化学物，研究发现，姜黄素具有缓解胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱以及抗氧化的作用。在此研究基础上，本研究提出姜黄素通过激活Nrf2-ARE信号通路，通过缓解线粒体氧化损伤，改善高脂诱导的胰岛素抵抗的假说，并加以研究证实。首先，对高脂饲料诱导肥胖的小鼠进行15天的短期低剂量姜黄素口服灌胃干预，对其糖耐量、空腹血糖及胰岛素水平进行检测。测定胰岛素敏感器官，包括骨骼肌、脂肪组织及肝脏组织中丙二醛（MDA）及活性氧（ROS）水平及Nrf2信号通路。本研究证实了姜黄素短期干预通过激活骨骼肌中Nrf2信号通路，有效缓解肌肉氧化损伤，从而改善胰岛素抵抗。本研究揭示了姜黄素改善糖代谢作用的主要机理是通过保护Nrf2系统，进而改善氧化还原平衡和胰岛素敏感性来实现的。这一结论为进一步深入探讨胰岛素抵抗机理及姜黄素药物机制提供的科学依据。