肝癌是常见的恶性肿瘤之一，早期诊断和有效治疗仍较为困难。我们发现26s 蛋白酶体（26s proteasome）组成亚基之一PSMB6在肝癌组织中表达上调；与其他细胞相比，它对肝细胞的增殖，迁移等有明显作用；磷酸化PSMB6能有效降解细胞周期重要调控因子p27。基于以上数据，我们将在本申请中进一步确定PSMB6在各种肝癌细胞和组织中的表达水平及其表达变化（增加或者降低）对细胞增殖，迁移，侵袭，集落形成及裸鼠成瘤的影响，研究磷酸化调控PSMB6降解p27的机理及确定PSMB6磷酸化位点和磷酸化途径；通过激活和抑制PKA的酶活，确定PKA磷酸化PSMB6在肝癌发生中的作用，建立PSMB6及PKA磷酸化途径在肝癌发生中作用的新理论。

肝脏是高等生物体至关重要的器官之一。在本研究中，我们利用二乙基亚硝胺（DEN）诱发小鼠肝脏呈现不同程度的损伤，同时我们用组织化学以及肝功检测来追踪肝脏病变过程，该损伤过程包括最初的轻微的炎症反应，直到最后肝脏出现大面积坏死，肝细胞严重增生，并出现癌前病变。我们分阶段提取并纯化蛋白酶体样品，利用经典的蛋白组学的方法找到并成功鉴定出了若干个差异蛋白，随后用western-blotting, RT-PCR ,免疫组化等方法进行了验证。我们已经成功鉴定到若干种在肝癌组织中异常表达的蛋白质，其中包括明显高表达的蛋白酶体β1亚基。我们研究发现，在细胞中过量表达β1亚基可以显著促进细胞的生长，迁移以及侵袭特性。同时，细胞中过量表达该蛋白可以显著降低内源P27的表达水平，而表达该蛋白的 siRNA可以提高内源的p27蛋白表达水平。经过体外以及体内降解实验，我们发现该蛋白可以直接降解细胞中与细胞周期相关的检控蛋白质p27，并且该降解通路直接受到PKA通路的调控，并且这一PKA调控过程直接可以影响蛋白酶体的组装。