选择性剪接能使单个基因产生多个异构体，从而增加蛋白质的多样性。选择性剪接模式的改变和肿瘤细胞的一些特有的生物学行为有关。我们先期研究发现抑制MEK/ERK通路的活化可倾向性地诱导Bims的上调并增强紫杉醇诱导的胃癌细胞凋亡。Bims是Bim异构体中诱导凋亡能力最强的一种，并且不受任何翻译后过程的调节。我们推论：1）MEK/ERK 通路可能调节了剪接因子的表达和活性，从而调节Bims的剪接生成；2）抑制MEK/ERK 通路介导的胃癌细胞对紫杉醇诱导凋亡敏感性增强是由于Bim 选择性剪接模式发生了改变，以优先剪接生成Bims。本研究将利用生物信息和实时定量PCR array的方法筛选可能参与调节Bims选择性剪接的剪接因子，利用基因沉默和转染的手段验证其在MEK/ERK通路调节Bims剪接中的作用，并阐明其对调节胃癌细胞对紫杉醇诱导凋亡敏感性的影响，为有效克服胃癌细胞对化疗的耐受提供新的策略。

本课题研究发现，在化疗药物vincristine 的作用下，HMGB1被释放到细胞外间隙，通过转录上调Mcl-1而保护胃癌细胞免于凋亡。通过RNA干扰的方法抑制HMGB1的表达或者阻止HMGB1的释放都可以阻断自噬对于凋亡的保护作用。更为引人注目的是vincristine上调Mcl-1是通过增加其转录实现的，并不影响Mcl-1的翻译水平。维持足够水平的Mcl-1蛋白表达似乎对于胃癌细胞在vincristine作用下的生存是至关重要的。研究结果显示，自噬之所以能够保护胃癌细胞在vincristine作用下免于凋亡是通过HMGB1介导Mcl-1的转录上调实现的。 本课题的另一项研究发现，一种多磷酸肌醇-5-磷酸酶分子-PIB5PA 的表达下调所引起的黑色素瘤中PI3K/Akt信号通路被激活，以及与PTEN的协同作用，可能是造成黑色素瘤发生发展以及对化疗产生抵抗的一个重要因素。而组蛋白低乙酰化抑制了PIB5PA在黑色素瘤细胞中的表达，其主要机制在于HDAC2和-3与转录因子Sp1形成转录抑制复合体结合于PIB5PA启动子参与了对PIB5PA基因转录活性的负向调节。本研究通过对PIB5PA在黑色素瘤发生和发展中的作用及其负向调控PI3K/Akt信号的分子机制的阐明，为黑色素瘤的个体化治疗提供一个新的分子靶点；另外通过对PIB5PA在黑色素瘤细胞中下调表达的表观遗传调控机制的探索，不仅为研究黑色素瘤的发生发展机制提供新的思路，同时对下调PIB5PA表达的HDAC的鉴定将有益于发展更特异的HDAC抑制剂抑制黑色素瘤的生长。