糖尿病已对人类健康造成了严重危害。胰岛素抵抗是2型糖尿病和代谢综合征发生的中心环节。高脂饮食是诱发胰岛素抵抗的首要环境因素，但二者间的中间环节尚不明确，大量资料提示炎症因子引起胰岛素抵抗，但炎症通路的激活过程仍未阐明。最新研究发现，Toll样受体（TLR）不仅识别病原体模式受体，参与固有免疫应答，还可识别脂肪酸配体而激活炎症通路。据此我们提出：脂肪酸作为配体与肠壁TLRs结合并激活下游的IKK-NF-κB通路、释放炎症因子而引起胰岛素抵抗的新假说。本课题拟从TLR着手，基于已有的高脂饮食诱导胰岛素抵抗鼠模型，观察肠壁TLRs表达与炎症信号通路转录水平、蛋白水平的变化及胰岛素受体底物蛋白水平的变化的相互关系，了解TLR在胰岛素抵抗发生中的作用。对此的深入研究，利于加深对炎症- - 胰岛素抵抗的理解；利于进一步理解代谢反应与先天免疫反应交互作用在糖尿病发病中的地位；为糖尿病的防治策略提供新理论基础

胰岛素抵抗（IR）是2型糖尿病和代谢综合症发生的中心环节。高脂饮食、炎症因子都可引起IR，但起始通路仍未阐明。Toll样受体（TLR）不仅识别病原体模式受体，参与固有免疫应答，还可识别脂肪酸配体而激活炎症通路。因此我们提出了脂肪酸作为配体与肠壁TLRs 结合并激活下游的NF-κB信号通路、释放炎症因子而引起胰岛素抵抗的假说。据此，我们采用高脂喂养小鼠模型，观察了喂养后不同时点肠壁TLR2、TLR4、 NF-κB、TNF-а、IL-6的表达及胰岛素受体底物蛋白水平的变化；以及脂肪、胰腺、肝脏、骨骼肌的上述指标。高脂喂养1天后，肠上皮TLR4/NF-κB信号通路被激活，TNF-а、IL-6阳性高表达，其表达高峰在第7天，此后减弱；长期高脂喂养未引起肠上皮大量单核/巨噬细胞、中性粒细胞等细胞的趋化。肠上皮细胞的胰岛素抵抗，发生在喂养后第12天及以后。脂肪组织、胰腺分别在高脂喂养后第3、21天出现TLR4/NF-κB信号通路激活及炎症表达。研究提示FFA对肠道TLR4 /NF-κB信号通路的激活可能起到"triger"的作用，激活体内多部位低度炎症的表达，进而引起胰岛素抵抗，并出现肠细胞IR。