Notch信号是一高度保守的重要信号途径，参与细胞的分化、增殖和凋亡。Toll样受体（Toll-like receptors, TLR）作为一种重要的模式识别受体，主要表达于巨噬细胞和树突状细胞表面，在免疫应答过程中发挥重要作用。对TLR信号转导调控的深入研究是近几年来免疫学领域的研究热点之一，但目前尚未见Notch参与调控TLR信号途径的报道。我们预实验结果表明：表达组成性活化的Notch1（ICN）可促进LPS 诱导的IL-6和IL-1beta的分泌，增强NF-kB的转录活性，并增强LPS诱导IRAK1/TRAF6复合物的形成。提示Notch信号活化可能参与TLRs信号途径的调控。本项目主要研究Notch信号活化对TLRs信号诱发的巨噬细胞炎性细胞因子产生及其信号通路的调控与机制，本研究可为感染、肿瘤等疾病的免疫学机理探究以及新型治疗提供新的思路。

多种信号参与TLR信号途径的调控，这对于严格控制病原体引起的炎症反应是至关重要的。众所周知，TLR信号可以活化Notch信号途径，但是过度活化的Notch信号是否可反馈调控TLR信号，以达到控制炎症反应的强度？我们的研究发现TLR配体刺激上调RAW246.7细胞和原代腹腔巨噬细胞中Notch1和Notch2的表达。LPS刺激可以诱导Notch靶基因Hes1和Hes2的表达，提示TLR4信号可以增强Notch活化。重要的是，我们发现过表达组成性活化的Notch1（NICD1）和Notch2（NICD2）抑制了TLR4促发的的TNF-a、IL-6的分泌，但促进了 IL-10的分泌，这种调控依赖于PEST结构域。此外，过表达NICD1和 NICD2抑制ERK1/2活化，这在Notch调控TLR促发炎性细胞因子中发挥重要作用。最后，我们发现Notch抑制了ERK介导的MyD88/TRARF6和TRIF依赖的NF-KB的转录活性。因此，我们的研究显示Notch负向调控TLR介导的炎症反应，提出一种新的负向调控TLR信号的机制。