肿瘤细胞主要组织相容性抗原(MHC-I)是免疫识别过程中的关键分子，其表达下调可导致细胞毒性T细胞（CTL）对肿瘤细胞识别能力下降。我们近期的研究发现，胆管癌细胞QBC939 67kDa 层粘素受体（LNR）的高表达上调Fas配体并诱导CTL细胞凋亡，同时可导致肿瘤细胞膜表面共刺激分子ICAM-1等蛋白的改变。本课题拟运用载体构建、基因转染等方法，通过对申请人建立的胆管癌QBC939 细胞中MHC-I 表达调控及蛋白修饰机制研究，更为集中地将胆管癌细胞LNR 过表达对胆管癌细胞转移的调控作用与肿瘤免疫识别相关的MHC-I联系起来，从LNR 及其相关的信号途径对MHC-I 基因表达调控和蛋白修饰入手,深入探讨胆管胆管癌细胞LNR如何通过转录因子而实现对MHC-I表达的调控以及如何通过蛋白酶以实现对MHC-I 蛋白的修饰。为进一步阐明胆管癌细胞如何逃逸机体免疫奠定基础.

胆管癌侵袭转移是导致病人死亡的主要原因，其分子机制是医学研究的重点和难点。本课题组前期研究发现67kDa层粘素受体（67LR）在胆管癌细胞中过表达，通过多种机制促进侵袭转移。本项目中，我们主要研究了67LR在胆管癌细胞免疫逃逸中的作用：1.胆管癌细胞QBC939中干扰67LR能显著增加CD8+T细胞介导的癌细胞裂解，提示：67LR能抑制CD8+T细胞介导的细胞毒作用，从而促进胆管癌细胞免疫逃逸；2.QBC939中干扰67LR能显著上调MHC-I蛋白表达，结合文献报道MHC-I主要介导CD8+T细胞与癌细胞的识别和结合，提示：67LR可能通过下调MHC-I表达来抑制CD8+T细胞介导的细胞毒作用；3.QBC939中干扰67LR对MHC-I的mRNA表达无明显影响，提示：67LR主要在转录后水平下调MHC-I表达；4. QBC939中干扰67LR能显著下调MMP-2和MMP-9表达，抑制MMP活性能显著增加MHC-I表达，提示：67LR可能通过上调MMP-2和MMP-9来抑制MHC-I表达。综合，本项目发现：胆管癌细胞中67LR过表达，通过上调MMP-2和MMP-9表达来抑制MHC-I表达，从而抑制CD8+T细胞介导的细胞毒作用，促进癌细胞免疫逃逸。本研究进一步丰富了67LR在胆管癌侵袭转移中的分子机制，为临床胆管癌靶向治疗提供实验基础。